Особенности использования экстрактов Serenoa repens при долговременной терапии доброкачественной гиперплазии предстательной железы | Охоботов Д.А., Козлова П.С.

Введение

При назначении терапии аденомы предстательной железы (ПЖ) у пациентов с симптомами нижних мочевыводящих путей (СНМП) на фоне доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ) выделяются несколько краткосрочных и долгосрочных целей. К краткосрочным относятся устранение СНМП, улучшение скорости мочеиспускания, а также улучшение качества жизни. Долгосрочными целями являются стойкое улучшение симптоматики, профилактика прогрессирования заболевания, поддержание достигнутой скорости мочеиспускания, уменьшение объема ПЖ и, конечно же, снижение риска возникновения острой задержки мочи и необходимости оперативного вмешательства [1, 2].

Разработанные схемы консервативного лечения ДГПЖ достаточно хорошо изучены, возможные побочные эффекты проанализированы, тем не менее некоторые аспекты терапии, например профилактика, остаются дискутабельными. Феномен нон-респондеров, которые не отвечают на проводимую терапию или отказываются от нее, также остается открытым. Чаще всего эти пациенты прекращают принимать препараты ввиду ярко выраженных побочных эффектов, недостаточной эффективности, а также невозможности применения данных групп препаратов из-за их приема по поводу других сопутствующих заболеваний. Наиболее часто возникновение побочных эффектов связано с действием α-адреноблокаторов, особенно у пациентов с отягощенным соматическим статусом. Так, например, при лечении гипертонической болезни тамсулозин усиливает эффект гипотензивной терапии и провоцирует ортостатические коллапсы. В сочетании комплексной терапии с ингибиторами фосфодиэстеразы также возможно возникновение ортостатической гипотензии. Известным побочным действием α-адреноблокаторов является нарушение сексуальной функции в виде ретроградной эякуляции, что вносит существенный дискомфорт в жизнь многих пациентов [3]. Нежелательные эффекты свойственны и второй, наиболее известной группе препаратов — ингибиторам 5α-редуктазы, которые чаще всего влияют на сексуальную функцию, снижая либидо, вызывая эректильную дисфункцию (ЭД) и, реже, нарушения эякуляции или уменьшение объема спермы [4–6].

Патогенетические механизмы ДГПЖ

На данный момент существует несколько теорий патогенеза ДГПЖ: увеличение активности фермента 5α-редуктазы [7, 8]; дефицит тестостерона и дисбаланс соотношения «тестостерон/эстрогены» [9]; влияние гормонов и факторов роста, усиливающие пролиферацию клеток, в частности инсулина и инсулиноподобного фактора роста [10–13]; хроническое нарушение кровоснабжения ПЖ [14]; дефицит витамина D и нарушение его антипролиферативной регуляции апоптоза и ангиогенеза [15]; нарушенный уровень гормонов щитовидной железы [16]; мужской гипогонадизм [17, 18].

Процесс инициации и прогрессии пролиферативной активности ткани ПЖ может сильно усугубляться под действием некоторых сопутствующих заболеваний, таких как ожирение, инсулинорезистентность, сахарный диабет 2 типа, метаболический синдром [19].

Cопутствующие ДГПЖ ирритативные нарушения мочеиспускания связывают с андрогенным дефицитом и хронической ишемией тазовых органов [20].

Воздействие на различные звенья патогенеза составляет основу успешной медикаментозной терапии. Важной задачей профилактической терапии ДГПЖ являются предотвращение прогрессии роста аденомы, развития острой задержки мочи и воспалительных изменений в ПЖ. Выделяют несколько маркеров риска прогрессии ДГПЖ: возраст старше 50 лет, тяжесть СНМП, снижение скорости мочеиспускания (Q_max), объем ПЖ (>30 мл), уровень простат-специфического антигена (ПСА) >1,5 нг/мл. К возникновению СНМП приводят несколько патофизиологических факторов: трофический, гормональный, рецепторный, сосудистый, иммунный, воспалительный, уродинамический, а также фактор повышенной активности вегетативной нервной системы [21–23].

Говоря о трофическом факторе прогрессии, считают, что при обнаружении пролиферативных центров I, II, III стадии пролиферативной активности консервативная терапия ингибиторами 5α-редуктазы будет эффективна, т. к. сохраняется субстрат для действия этой группы препарата, но при этом высок риск рецидива после трансуретральной резекции, а при выявлении IV и V стадии следует отдать предпочтение оперативному вмешательству, т. к. при нем расширяется просвет уретры и резецируется большое количество перерастянутых атрофичных ацинусов в сохраняемой части железы [24].

Немаловажным фактором прогрессирования ДГПЖ является постоянное активное влияние андрогенов на ее функциональную ткань. Постоянная стимуляция андрогеновых рецепторов при прогрессии ДГПЖ необходима для роста и функции ткани ПЖ, путем трансактивации домена, который закодирован в первом экзоне гена АР (Xq 11–12) [25–27]. При исследовании полиморфизма генов, кодирующих 5α-редуктазу 2 типа (SRD 5A1 и SRD 5 A2), было установлено, что имеется тесная взаимосвязь между выраженностью полиморфизма генов, объемом ДГПЖ, эффективностью проводимой антиандрогенной терапии и концентрацией половых гормонов и их метаболитов [28, 29]. Известно, что α₁-адренорецепторы непосредственно принимают участие в процессе действия внутриклеточных эффекторов, которые влияют на объем и тонус гладкомышечных элементов ПЖ, что объясняет явный результат их активации [30].

Особенностью иммунных факторов прогрессии заболевания является то, что они формируют порочный круг. Происходит активация иммунных клеток, которые продуцируют и выбрасывают в кровь провоспалительные цитокины, что приводит к увеличению воспалительных клеток. Воспалительная реакция ведет к повреждению эпителиальных и стромальных клеток, а затем к их пролиферации и чрезмерному производству внеклеточного матрикса, результатом которого становится запуск аутоиммунных процессов. Клинически это проявляется кальцификацией с обструкцией ацинусов, что помогает в диагностике при подозрении на воспаление ПЖ [31].

Терапия ДГПЖ

При ДГПЖ без ЭД наиболее эффективным вариантом лечения является комбинация α₁-адреноблокатора и ингибитора 5α-редуктазы. При ДГПЖ с ЭД двух- и трехкомпонентная комбинация с включением ингибитора фосфодиэстеразы-5 обеспечивает существенное улучшение эректильной функции и СНМП, обусловленных ДГПЖ. Показано, что многокомпонентные схемы терапии не сопровождаются значимым увеличением частоты побочных реакций [32].

Среди средств, используемых для лечения ДГПЖ, препараты растительного происхождения занимают особое место. В наши дни активно исследуются средства на основе растительных экстрактов, которые считаются более щадящими и безопасными для применения у некоторых групп пациентов, вынужденных получать консервативную терапию в течение длительного времени. Наиболее известными такими препаратами являются экстракты Cucurbita pepo (семена тыквы), Hypoxis rooperi (южноафриканская звездная трава), Pygeum africanum (кора африканской сливы), Secale cereale (ржаная пыльца) и Serenoa repens (вееролистная пальма). Из вышеупомянутых растительных препаратов гексановый экстракт
S. repens оценивают как лекарственный препарат с признанной эффективностью и безопасностью [33].

Выделяют несколько возможных механизмов действия гексановых экстрактов S. repens, которые могут обусловливать применение данных лекарственных средств в лечении ДГПЖ. Они ингибируют синтез простагландинов в ПЖ; снижают секрецию глобулина, связывающего половой гормон в печени; обладают цитотоксическим влиянием на клетки ПЖ; оказывают блокирующее действие на андрогеновые рецепторы; ингибируют пролиферацию простатического эпителия, индуцированного факторами роста, а также уменьшают активность 5α-редуктазы [34]. Считается, что гексановые экстракты S. repens ингибируют синтез простагландинов и лейкотриенов за счет блокады каскада арахидоновой кислоты, снижают экспрессию различных генов, участвующих в воспалительном процессе, стимулируют экспрессию противовоспалительных факторов, уменьшают количество иммунных клеток (B-лимфоцитов и т. д.) и концентрацию интерлейкина1β, фактора некроза опухоли α. Гексановые экстракты S. repens оказывают действие не только на активность 5α-редуктазы, но и на различные фазы метаболизма андрогенов и тормозят связывание дигидротестостерона с андрогеновыми рецепторами, что объясняет его антиэстрогенный эффект, который, кроме того, еще обусловлен уменьшением количества эстрогеновых рецепторов в ПЖ и снижением стимуляции пролактином гиперпластических процессов [35].

Экстракт S. repens обладает свойствами блокатора α₁-адренорецептора. Антихолинергические средства широко используются для лечения гиперактивного мочевого пузыря; следовательно, ингибирование мускариновых рецепторов может быть новым фармакологическим действием экстрактов на нижние мочевые пути для облегчения раздражающих и обструктивных симптомов дизурии при ДГПЖ и СНМП [36].

Клиническая эффективность препаратов S. repens базируется на процентном содержании свободных жирных кислот. Препаратом, содержащим наибольшее количество свободных жирных кислот, является гексановый экстракт
S. repens — Пермиксон («Пьер Фабр Медикамент Продакшн», Франция) (табл. 1) [37].

При этом доказана селективность его действия на клетки ПЖ [38]. Эксперимент in vivo показал, что Пермиксон является эффективным двойным ингибитором активности изофермента 5α-редуктазы в ПЖ. В отличие от других ингибиторов 5α-редуктазы Пермиксон индуцирует этот эффект, не оказывая влияния на способность клеток секретировать сывороточный ПСА, что позволяет продолжать использовать этот лабораторный показатель для онкоскрининга [39].

Опыты in vitro продемонстрировали, что почти все гены, связанные с воспалением, были экспрессированы на изначальном уровне в культивируемых клетках in vitro и первичных культурах (интерлейкин 6, CCL-5, CCL-2, циклооксигеназа 2 и индуцируемая NO-синтаза), а затем подавлены воздействием препарата Пермиксон, что подтверждает важное для клиницистов противовоспалительное действие [40, 41].

Было проведено большое количество краткосрочных и долговременных клинических исследований, изучавших точки действия препарата Пермиксон на разные элементы патогенеза ДГПЖ. В одном из долговременных клинических испытаний было задействовано 97 пациентов, которым проводили терапию препаратом Пермиксон (320 мг/день) или плацебо в течение 6 мес. В ходе исследования было показано, что в основной группе средняя выраженность воспаления и агрессивности достоверно снизилась с 1,55 на исходном уровне соответственно до 0,79 (р=0,001) и 0,87 (р=0,001) при последующей биопсии. В контрольной группе в среднем воспаление оценивалось в 1,44 балла при первой биопсии и 1,23 балла — при второй. Средняя оценка агрессивности составила 1,09 и 0,89 соответственно. Статистическая значимость не была обнаружена (р=0,09 и р=0,74). Среднее снижение всех показателей воспаления было статистически выше у пациентов, принимающих Пермиксон, по сравнению с контрольной группой. Иммуногистохимическое окрашивание показало значительное изменение экспрессии исследуемых антител у пациентов, которым проводили терапию препаратом Пермиксон, по сравнению с первой биопсией. В группе плацебо при второй биопсии не было обнаружено существенных
отличий [42].

В другом наблюдении, в ходе полугодового двойного слепого рандомизированного исследования эквивалентности, сравнивали эффект препарата Пермиксон
(320 м/день) с эффектом ингибитора 5α-редуктазы (финастерид, 5 мг/день) у 1098 мужчин с умеренной ДГПЖ с использованием шкалы IPSS (International Prostate Symptom Score — Международная шкала оценки простатических симптомов) в качестве основного оценочного критерия. Оба препарата снизили показатель IPSS (-37% и -39% соответственно), субъективно улучшили качество жизни (на 38 и 41%) и увеличили пиковую скорость потока мочи (+25% и +30%; р=0,035). Финастерид заметно уменьшил объем ПЖ (-18%) и уровень ПСА в сыворотке (-41%); а Пермиксон улучшил симптомы с небольшим влиянием на объем (-6%) и без изменений уровня ПСА. В отношении препарата Пермиксон не было зафиксировано выраженных побочных эффектов [43].

Целью двойного слепого рандомизированного исследования F. Debruyne (2002) было оценить эквивалентную эффективность тамсулозина и препарата Пермиксон (n=704, IPSS>10) в течение года. При этом показатели анкет IPSS, QoL (Quality of Life — качество жизни) и Q_max при урофлоуметрии оценивали на исходном уровне и в течение 1 года. Объем ПЖ и ПСА измеряли в начале и в конце терапии. Анализ полученных результатов был выполнен для 542 пациентов (тамсулозин: n=273; Пермиксон: n=269). Через 12 мес. IPSS снизился на 4,4 балла в каждой группе, и никаких различий не наблюдалось ни в улучшении раздражающих, ни в улучшении обструктивных симптомов. Увеличение Q_max было одинаковым в обеих группах лечения (тамсулозин: +1,9 мл/с; Пермиксон: +1,8 мл/с). ПСА оставался стабильным, в то время как объем ПЖ немного уменьшился у пациентов, получавших Пермиксон. Это исследование продемонстрировало, что Пермиксон и тамсулозин эквивалентны при лечении СНМП у мужчин с ДГПЖ при долговременной терапии в течение года [44].

Подобное исследование (n=124, IPSS≥10) (2004) подтвердило эквивалентную эффективность препарата Пермиксон и тамсулозина. Через 12 мес. общий IPSS снизился на 7,8 у пациентов, принимавших Пермиксон, и на 5,8 (р=0,051) у принимавших тамсулозин; симптомы раздражения значительно улучшились (р=0,049): -2,9 против -1,9 с в пользу препарата Пермиксон уже через 3 мес., и эффект сохранялся до конца исследования (p=0,03) [45].

Долгосрочное исследование Y.A. Pytel et al. (2002) оценивало эффективность и переносимость препарата Пермиксон (320 мг/день) в течение 2 лет (n=155). В сроки 6, 12, 18 и 24 мес. оценивались состояние по шкале IPSS, качество жизни и половая функция, а также уродинамические и биологические показатели. IPSS и качество жизни значительно улучшались с каждым разом по сравнению с исходным уровнем. В конце лечения было отмечено значительное улучшение Q_max по сравнению с началом исследования. Размер ПЖ уменьшился. Сексуальная функция оставалась стабильной в течение первого года лечения и значительно улучшилась (р=0,001) в течение второго года. Уровень ПСА не менялся. Улучшение показателей эффективности началось через 6 мес. и сохранялось до 24 мес. Эти данные демонстрируют долгосрочную эффективность и переносимость препарата Пермиксон и подтверждают целесообразность его использования при неосложненной симптоматической ДГПЖ (табл. 2) [46].

Заключение

Подводя итоги множества проведенных исследований, следует упомянуть о метаанализе Vela-Navarrete, проведенном в 2018 г. и содержащем подробный обзор рандомизированных контролируемых исследований, в которых сообщается об эффективности и безопасности препарата Пермиксон. Анализ опирается на 27 исследований (с общим числом пациентов 5800), при этом 15 из них были клиническими рандомизированными и 12 — обсервационными. Основными критериями, представлявшими интерес, были СНМП. По результатам, представленным в данном обзоре, Пермиксон оказался значительно эффективнее, чем плацебо, для уменьшения проявления никтурии (взвешенная разность средних (ВРС) 0,64; 95% доверительный интервал (ДИ) -0,98– -0,31; p<0,001). По данным опросника IPSS, эффективность препарата Пермиксон была сопоставима с эффективностью тамсулозина (ВРС 0,57; 95% ДИ -0,27–1,42; p=0,18) и финастерида (ВРС 0,46; 95% ДИ -0,41–1,34; p=0,3). Отмечено увеличение Q_max, причем показатели урофлоуметрии указывают на бóльшую эффективность гексанового экстракта S. repens, чем плацебо (ВРС 2,75; 95% ДИ 0,57–4,93; p=0,01). Отмечен также сопоставимый эффект Пермиксона с тамсулозином (ВРС -0,02; 95% ДИ -0,71–0,66; p=0,95). При этом наблюдалось уменьшение объема ПЖ [47].

Сравнительные эффекты α-адреноблокаторов, ингибиторов 5α-редуктазы и гексанового экстракта S. repens указаны в таблице 2. Таким образом, α-адреноблокаторы наиболее быстро действуют на уменьшение СНМП, т. е. активно влияют на динамический компонент, а также начинают действовать быстрее других препаратов. Ингибиторы 5α-редуктазы наиболее выраженно уменьшают объем ПЖ. Гексановый экстракт S. repens, в отличие от α-адреноблокаторов и ингибиторов 5α-редуктазы, обладает выраженным противовоспалительным эффектом, селективностью, не влияет на уровень ПСА (как и α-адреноблокаторы), уменьшает прогрессирование ДГПЖ (в одинаковой степени с ингибиторами 5α-редуктазы), объем ПЖ (в меньшей степени, чем ингибиторы 5α-редуктазы) [48],
а также, и это является его большим преимуществом, не вызывает нарушений сексуальной функции мужчин, которые наблюдаются при применении других групп лекарственных средств.

Следовательно, препараты экстракта S. repens целесообразно применять у больных с невыраженной симптоматикой ДГПЖ, на начальных стадиях аденомы, при неярких проявлениях заболевания, при появлении признаков сопутствующего простатита, а также у лиц, считающих обязательным сохранение половой функции. Главной целью долговременной терапии данным препаратом является предотвращение возникновения осложнений, таких как острая задержка мочи и обострение хронического простатита.

Благодарность

Авторы и редакция благодарят компанию «Пьер Фабр Медикамент» за предоставление полных текстов иностранных статей, необходимых для подготовки данной публикации.

Acknowledgement

The authors and Editorial Board are grateful to Pierre Fabre Medication for providing full-text foreign articles required to write the review.

Сведения об авторах:

^1,2Охоботов Дмитрий Александрович — к.м.н., врач-уролог, андролог, репродуктолог, старший преподаватель, заведующий учебной частью кафедры урологии и андрологии, факультет фундаментальной медицины, ORCID iD 0000-0002-6768-9004;

¹Козлова Полина Сергеевна — студентка 5-го курса факультета фундаментальной медицины, ORCID iD 0000-0001-5346-3285.

¹МГУ имени М.В. Ломоносова. 119991, Россия, г. Москва, Ленинские горы, д. 1.

²МНОЦ МГУ имени М.В. Ломоносова. 119192, Россия, г. Москва, Ломоносовский просп., д. 27, корп. 10.

Контактная информация: Охоботов Дмитрий Александрович, e-mail: 14072003m@gmail.com. Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 20.11.2019.

About the authors:

^1,2Dmitriy A. Okhobotov — MD, PhD, urologist, andrologist, reproductive endocrinologist, Senior Lecturer, Head of the Department of Urology and Andrology, Faculty of Fundamental Medicine, ORCID iD 0000-0002-6768-9004;

¹Polina S. Kozlova — 5 year student of Faculty of Fundamental Medicine, ORCID iD 0000-0001-5346-3285.

¹Lomonosov Moscow State University. 1, Leninskiye gory, Moscow, 119991, Russian Federation.

²Moscow Research and Education Center of the Lomonosov Moscow State University. 27/10, Lomonosovskiy prosp., Moscow, 119192, Russian Federation.

Contact information: Dmitriy A. Okhobotov, e-mail: 14072003m@gmail.com. Financial Disclosure: no author has a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received 20.11.2019.