Когнитивные нарушения у пациентов среднего возраста с артериальной гипертензией | Остроумова О.Д.

11–12 марта 2020 г. в Ярославле прошел XVI Всероссийский конгресс «Артериальная гипертония 2020: наука на службе практического здравоохранения», на котором в рамках научно-практического симпозиума «Артериальная гипертония: сложный случай» выступила профессор Ольга Дмитриевна Остроумова с докладом «Береги ум смолоду. Когнитивные нарушения у пациентов среднего возраста с артериальной гипертонией».

Свое выступление профессор О.Д. Остроумова начала с утверждения, что головной мозг (ГМ) считается самым чувствительным органом-мишенью при артериальной гипертензии (АГ). Однако в сложившейся практике ГМ обследуют на этапе развития осложнений — транзиторной ишемической атаки или инсульта, а субклиническое поражение (СКП) ГМ меньше известно терапевтам и кардиологам. Многие аспекты проблемы СКП все еще находятся в процессе изучения [1, 2].

К проявлениям СКП ГМ относятся когнитивные нарушения (КН), которые можно выявить с помощью специальных тестов. Этот метод дешевый, и его необходимо внедрять в клиническую практику, однако остается множество методологических проблем, связанных с тестированием. Магнитно-резонансная томография (МРТ) позволяет выявить ранние признаки поражения ГМ — «немые» лакуны и/или лейкоареоз (мелкоочаговые и диффузные изменения в белом веществе головного мозга), однако это слишком дорогой метод для использования его как скринингового, кроме того, применение МРТ-скрининга потребовало бы решения многих методологических вопросов.

О высокой распространенности СКП ГМ у больных АГ (почти у каждого второго, т. е. гораздо чаще, чем поражение сердца или почек) свидетельствуют результаты исследования: СКП ГМ выявлены у 44%, сердца (гипертрофия миокарда левого желудочка, ГЛЖ) — у 21%, почек (микроальбуминурия (МАУ), снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) до 59–30 мл/мин/1,73 м² или их сочетание) — у 24% [3].

На сегодня выделяют 7 основных когнитивных функций (КФ) (табл. 1).

Исходно изучение КН у больных с АГ как возраст-ассоциированным заболеванием началось в группах пациентов пожилого и старческого возраста. Поскольку АГ распространилась на более раннюю возрастную группу, исследования по изучению КН включили в сферу своего внимания и более молодых пациентов с АГ, однако таких работ крайне мало. Самым цитируемым остается продолжавшееся около 30 лет исследование Honolulu-Asia Aging Study [4], в котором приняли участие 3735 человек в возрасте от 45 до 50 лет. Было показано, что высокое систолическое артериальное давление (САД) в середине жизни коррелировало с риском КН в пожилом возрасте, что указало на важность своевременного контроля именно САД (не диастолического, ДАД) в снижении риска КН в пожилом возрасте.

Врачу принципиально важно не полагаться на жалобы больных, а проводить тестирование КФ, поскольку наблюдаются противоречия между жалобами и объективной ситуацией: в среднем возрасте есть жалобы, но они носят субъективный характер (субъективные КН), а пациенты с реальными проявлениями деменции, напротив, жалоб не предъявляют.

Исследование по оценке КФ у пациентов среднего возраста

На кафедре профессора О.Д. Остроумовой (кафедра терапии и полиморбидной патологии ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России) совместно с кафедрой нервных болезней и нейрохирургии ФГАОУ ВО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России (Москва) проведено исследование с целью оценить состояние КФ у больных среднего возраста с неосложненной эссенциальной АГ 1–2 степени.

Материал и методы

Критерии включения в исследование пациентов с АГ:

пациенты обоих полов с АГ II стадии 1-2 степени, т. е. с наличием поражения хотя бы одного органа мишени: сердца (ГЛЖ — по данным Эхо-КГ), сосудов (утолщение комплекса интима-медиа или наличие атеросклеротических бляшек), почек (МАУ и/или снижение СКФ по CKD-EPI до 30–60 мл/мин/1,73 м²);

уровень артериального давления: САД 140–179 мм рт. ст. и/или ДАД 90–109 мм рт. ст.;

возраст пациентов на момент включения 40–59 лет;

письменное информированное согласие.

Критерии включения в контрольную группу:

письменное информированное согласие на участие в исследовании;

практически здоровые мужчины и женщины в возрасте от 40 до 59 лет;

отсутствие АГ.

Пациенты с АГ не получали регулярной антигипертензивной терапии (АГТ). Исходная характеристика групп представлена в таблице 2.

Методы исследования:

клинический осмотр и оценка неврологического статуса;

оценка КФ: Монреальская шкала оценки когнитивных функций (МoCA); тест «связи цифр и букв» (тест построения маршрута, Trail Making Test, TNT); тест Струпа; тест вербальных ассоциаций; тест запоминания 10 слов;

суточное мониторирование АД;

МРТ головного мозга на аппарате MAGNETOM Skyra 3T (Siemens, Германия), протокол МРТ-исследования с включением режимов: T2 TSE, T2 FLAIR, T1 MPRAGE, DTI, ASL, TOF 2D и 3D, SWI.

Результаты и обсуждение

Одной из задач исследования было выявление тестов, наиболее чувствительных именно к сосудистым КН, поскольку при АГ и болезни Альцгеймера поражаются разные когнитивные домены. По результатам исследования только 2 теста оказались чувствительными к сосудистым КН: МoCA и TNT (табл. 3).

МoCA позволяет выявить додементные КН средней и легкой выраженности. В данном тесте используются специально сгруппированные вопросы, чувствительные именно к сосудистым недементным КН. Тест длится не менее 10–15 мин, поэтому его выполнение возможно либо в стационаре, либо на частном приеме (на сайте www.mocatest.org доступен тест на русском языке и инструкция по его расшифровке).

Тест TNT состоит из 2 частей, но длится около 5 мин при достаточной скорости выполнения заданий пациентом. Часть А содержит только цифры, которые пациент должен последовательно соединить. Эта часть характеризует внимание пациента и служит подготовкой ко второй части. Часть В содержит и буквы, и цифры. Если пациент выполнил часть А хорошо, а часть В плохо, то это однозначно свидетельствует о нарушении управляющих функций.

Оба теста чувствительны на начальных стадиях АГ в средней возрастной группе, больные с АГ в старшей возрастной группе тестируются по другим тестам.

Важно, что, несмотря на средний возраст пациентов, у 50,5% из которых была впервые выявленная АГ, поражение белого вещества ГМ (по данным МРТ) наблюдалось более чем у половины больных, в то время как в контроле — менее чем у 10% (рис. 1).

Роль АГТ в улучшении КФ и снижении риска деменции

Метаанализ (2013) [5], цитируемый в Европейских рекомендациях по АГ (2018) (которые легли в основу Российских клинических рекомендаций по АГ у взрослых, 2020 г.), включал 3764 источника из баз данных, из них 129 были полнотекстовые, в т. ч.:

деменция как «жесткая» конечная точка — 23 полнотекстовые статьи. Окончательно включены в метаанализ 11 клинических исследований (4 рандомизированных клинических исследования (РКИ) и 7 наблюдательных);

КФ как «суррогатная» конечная точка — 106 полнотекстовых статей. Окончательно включены в мета­анализ 17 РКИ.

По результатам метаанализа, АГТ способна снижать риск деменции (95% ДИ, отношение рисков 0,84 [0,75; 0,93]) и улучшать КФ (95% ДИ, отношение рисков 0,29 [0,17; 0,40]). Однако не все антигипертензивные препараты (АГП) одинаково влияли на КФ: старые АГП (клонидин, нифедипин короткого действия, неселективные бета-адреноблокаторы, ББ) ухудшали КФ, в то время как антагонисты кальциевых каналов (АКК) — улучшали, а некоторые АГП были нейтральными (табл. 4).

Из 5 групп АГП выделяются АРА и АКК, у которых показан класс-эффект в отношении церебропротекции. Несколько отстают по результатам метаанализа иАПФ, которые не обладают класс-эффектом, однако отдельные иАПФ, которые проникают через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), способны улучшать КФ.

Так, в субисследовании по оценке КФ Cardiovascular Health Study [6] наблюдались больные с АГ без хронической сердечной недостаточности на фоне приема АГП (n=1054, средний возраст 75 лет, средний срок наблюдения 6 лет). Целью было сравнение влияния иАПФ как класса АГП и отдельных иАПФ, проникающих через ГЭБ, с другими АГП на риск развития деменции и снижения КФ (Modified Mini-Mental State Examination, 3MSE). Известно, что через ГЭБ проникают каптоприл, фозиноприл, лизиноприл, периндоприл, рамиприл, трандолаприл. Всего 414 больных получали иАПФ, 640 — другие АГП. За период наблюдения зафиксировано 158 случаев деменции. Как правило, иАПФ не снижали риск деменции. Однако иАПФ, проника ющие через ГЭБ, замедляли темпы ухудшения КФ на 65% (по баллам 3MSE) в год (р=0,01).

Кальций участвует в огромном числе как сосудистых, так и нейродегенеративных патофизиологических процессов (при болезни Альцгеймера): ионы кальция влияют на метаболизм и функцию нейронов, участвуют в проведении сигнала возбуждающих медиаторов, повышении концентрации циклического аденозинмонофосфата, гликолизе и окислении липидов, росте дендритов и формировании новых синапсов (нейропластичности).

Роль кальция в патогенезе сосудистых и дегенеративных заболеваний [7].

В норме концентрация кальция должна быть больше во внеклеточной среде. Открытие медленных кальциевых каналов приводит к перемещению кальция внутрь клетки. Выход ионов кальция из внутриклеточных резервуаров может привести к гибели нейрона.

Патологическое увеличение концентрации кальция во внутриклеточной среде нейронов наблюдается при:

ишемии и гипоксии,

нейродегенеративных процессах,

избыточном влиянии возбуждающих медиаторов (феномен эксайтотоксичности).

«Блокада кальциевых каналов и уменьшение внутриклеточного накопления кальция… могут оказывать универсальный нейропротективный эффект» [7].

Учитывая, что абсолютному большинству пациентов с АГ требуется назначение фиксированной комбинации (ФК) уже со старта лечения, важны исследования ФК АГП на КФ, однако на сегодня таких исследований крайне мало [8]. Особое внимание привлекают ФК с АКК, в которых и второй компонент обладает церебропротективным эффектом. Таким препаратом является ФК амлодипина (АКК, дигидропиридина 3-го поколения) и лизиноприла (иАПФ, который проникает через ГЭБ). В 2013 г. было опубликовано исследование [9], проведенное совместно с нейропсихологами, по изучению КФ по схеме А.Р. Лурия, включавшее, в частности, субтесты по произвольному запоминанию и мышлению. Исследовалась слухоречевая и зрительная память. Срок наблюдения составил 6 мес. Пациентам титровали дозу ФК, дополнительные АГП не назначались. Через 6 мес. были выявлено достоверное улучшение внимания, наглядно-образной, зрительно-логической и вербально-логической сфер (рис. 2).

Таким образом, данное исследование ФК амлодипина и лизиноприла (Экватор^®) выявило улучшение КФ у больных АГ. Проведение дальнейших исследований у пациентов с АГ по изучению влияния ФК на состояние ГМ как органа-мишени сохраняет свою востребованность и актуальность.

Благодарность

Автор и редакция журнала выражают благодарность компании «Гедеон Рихтер» за поддержку доклада «Береги ум смолоду. Когнитивные нарушения у пациентов среднего возраста с артериальной гипертонией» в рамках научно-практического симпозиума «Артериальная гипертония: сложный случай».