Необходимые условия при назначении бета-адреноблокаторов

В. И. Маколкин, доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАМН
ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова Минздравсоцразвития России, Москва

Как известно, ишемическая болезнь сердца (ИБС) в структуре смертности от сердечно-сосудистых заболеваний занимает первое место. По данным ГНИЦ профилактической медицины почти 10 млн трудоспособного населения в Российской Федерации имеют стабильную стенокардию — наиболее часто встречаемую форму ИБС [1]. В странах с высокой и средней распространенностью ИБС частота стабильной стенокардии (СС) зависит от пола и возраста пациентов. Так, среди лиц среднего возраста СС наблюдается в 2,5 раза чаще у мужчин, при этом ее распространенность возрастает с 2–5% в возрасте 45–54 лет до 11–25% в возрастной группе 65–75 лет. В то же время СС у женщин в пременопаузе встречается всего лишь в 0,5–1%, но после наступления менопаузы частота СС резко увеличивается и к 75 годам сравнивается с показателями заболеваемости мужчин. Смертность больных СС составляет около 2%, при этом у 2–3% больных ежегодно возникает нефатальный инфаркт миокарда (ИМ). Наличие СС сокращает длительность жизни на 7–8 лет. Существенно, что только 40–50% больных знает о наличии у них СС и получает лечение (к сожалению, не всегда адекватное). Cтабильная стенокардия в «чистом» виде встречается существенно реже, нежели в сочетании с другой патологией сердечно-сосудистой системы. Подобное сочетание наблюдается весьма часто — 82% [2]. В частности, СС в 70% сочетается с артериальной гипертонией (АГ) [3], хронической сердечной недостаточностью [4] — 46% женщин и 22% мужчин, нарушениями ритма сердца — 63% [5], 43% пациентов с СС имеют в анамнезе перенесенный инфаркт миокарда [6]. Кроме того, СС может наблюдаться у больных сахарным диабетом 2-го типа, с поражением периферических артерий атеросклеротического происхождения, хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ). Все это может накладывать отпечаток на тактику лечения и выбор лечения.

Лечение ИБС (согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов [7] и Всероссийского общества кардиологов [8]) представляется следующим образом.

Предупреждение осложнений/улучшение прогноза болезни:

• антитромбоцитарные препараты (Аспирин/клопидогрель);
• липидснижающие препараты (статины);
• бета-адреноблокаторы (БАБ) (после перенесенного инфаркта миокарда);
• ритм-замедляющий препарат (ивабрадин);
• ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента;
• реваскуляризация миокарда.

Устранение/уменьшение стенокардии и/или ишемии миокарда/улучшение качества жизни:

• антиангинальные/анти­ишеми­чес­кие препараты: бета-адреноблокаторы, антагонисты кальция, нитраты (пролонгированные) и нитратоподобные, открыватели калиевых каналов (никорандил), миокардиальные цитопротекторы;
• ритм-замедляющий препарат (ивабрадин);
• реваскуляризация миокарда (аортокоронарное шунтирование, ангиопластика).

Если же отдельно говорить о стабильной стенокардии, то цели ее лечения представляются следующими:

• улучшение качества жизни за счет уменьшения частоты и интенсивности ангинозных приступов и повышения толерантности к физической нагрузке;
• уменьшение частоты возникновения, выраженности и продолжительности эпизодов ишемии миокарда;
• предотвращение развития острых коронарных синдромов, нарушений ритма сердца, острой и хронической сердечной недостаточности.

Таким образом, как в улучшении прогноза ИБС, так и устранении приступов стенокардии (ишемии миокарда) принимают участие бета-адреноблокаторы.

Необходимо отметить, что при назначении бета-адреноблокаторов следует, прежде всего, обратить внимание на частоту сердечных сокращений (ЧСС). В настоящее время установлена прямая связь ЧСС с достаточно большим числом самых различных параметров, начиная от длительности жизни теплокровного существа в общей популяции до таких параметров, как частота общей, сердечно-сосудистой и внезапной смертности у лиц пожилого возраста, больных с артериальной гипертонией, инфарктом миокарда, пациентов после стентирования коронарных артерий, лиц с избыточной массой тела и даже у молодых лиц группы невысокого риска [9]. Более того, величина ЧСС стала рассматриваться в качестве еще одного независимого фактора риска развития заболеваний сердечно-сосудистой системы [10]. Кроме того, ЧСС связано с рядом биохимических показателей, таких как уровень общего холестерина, триглицеридов и сахара крови натощак [11].

ЧСС, как одному из параметров функционирования сердечно-сосудистой системы, традиционно не уделяется достаточного внимания. Обычно ЧСС принимают во внимание при развитии сердечной недостаточности (СН), диффузном токсическом зобе, при шоке различного генеза (хотя здесь имеют значение иные характеристики — наполнение пульса, его напряжение), о характеристиках пульса упоминают также при описании приобретенных и врожденных пороков клапана аорты (высокий и скорый, малый и медленный соответственно, при недостаточности клапана аорты и стенозе устья аорты), ЧСС имеет значение при фибрилляции и трепетании предсердий и иных эктопических аритмиях (наджелудочковой и желудочковой пароксизмальных тахикардиях). Иначе говоря, о ЧСС вспоминают при наличии несомненной патологии сердечно-сосудистой системы, тогда как этот параметр не привлекает внимания у здоровых лиц и, во всяком случае, у лиц, не предъявляющих каких-либо жалоб со стороны сердечно-сосудистой системы. Между тем (как уже упоминалось) величина ЧСС имеет немаловажное значение в качестве прогностического фактора и (даже!) длительности жизни. Хорошо известно, что мелкие животные (как группа) имеют высокую ЧСС в покое, ассоциированную с короткой продолжительностью жизни, что находится в резком контрасте с крупными животными и большей продолжительностью жизни. Так, в работе [12] представлена схема связи длительности жизни животных и ЧСС у них (если у мыши ЧСС составляет около 600/мин и ее жизнь исчисляется месяцами, то у крупных животных (кит, слон) ЧСС составляет примерно 20/мин, но живут они более 25–30 лет). По мнению Levine [13] тотальное ЧСС в период жизни живой особи составляет около 3 млрд, несмотря на различие в длительности жизни различных животных [14, 15]. Эти наблюдения чрезвычайно важны в приложении к клинической практике. Они позволяют предположить, что невысокая величина ЧСС в покое сочетается с увеличением продолжительности жизни, тогда как высокое ЧСС, являясь фактором риска заболеваний сердечно-сосудистой системы, сочетается с уменьшением продолжительности жизни. Кроме того, высокая ЧСС может сочетаться со снижением общей выживаемости лиц с уже имеющейся сердечно-сосудистой патологией (даже при ее латентном течении).

Точные патофизиологические механизмы «выгоды» невысокого ЧСС, однако, не известны. Известно, что ЧСС оказывает прямое влияние на скорость метаболических процессов и тесно связана с физической активностью [16]. Также хорошо известно, что при регрессионном анализе на логарифмической шкале зависимость между скоростью метаболизма и ЧСС такая же, как зависимость между массой тела и ЧСС [17]. Как указывается в работе [18], если частота сердечных сокращений является большой детерминантой скорости метаболизма, вполне логичным может быть предположение о связи ЧСС и ожидаемой продолжительностью жизни среди животных (включая человека). Такое предположение поднимает важный вопрос о том, что продолжительность жизни у человека может быть увеличена путем снижения ЧСС. В публикации Palatini, Benetos и Julius [19] указывается, что еще в 40-е годы Levy рассматривал ЧСС как предиктор сердечно-сосудистых заболеваний. В 1980 г. в США были проведены большие эпидемиологические исследования [20–22], выявившие связь между высокой ЧСС и внезапной смертью у мужчин, причем эта связь оставалась и после учета других факторов риска. В публикации [23], являющейся частью Фрамингеновского исследования, было, в частности, установлено, что увеличение ЧСС на 40/мин у лиц с АД_сист ≥ 140 мм и АД_диаст ≥ 90 мм рт. ст. приводит к удвоению общей смертности. Однако все эти результаты не получили широкого распространения. Заметное увеличение интереса к этой проблеме имело место в 1997 г., когда был подвергнут повторному анализу ряд ранее проведенных эпидемиологических исследований [24], а также были проведены новые исследования — Paris Prospective Study [13], Italien CASTEL (Сardiovascular Srudy in the Elderly [25]), CORDIS (Cardiovascular occupation Risk Fadtors Detection in Israel Indystries study [26]), исследование во Франции, которые подтвердили взаимосвязь между ЧСС в покое и сердечно-сосудистой смертностью у мужчин после учета влияния других факторов. Взаимосвязь ЧСС с сердечно-сосудистой смертностью у мужчин была более выражена в отношении ИБС, нежели в отношении цереброваскулярной смертности. В то же время подчеркивается, что эта связь менее выражена у женщин. В исследовании CARDIA (Coronary Artery Risk Development In Youang Adults) установлено, что увеличение АД на 0,7 мм рт. ст. сопровождается одновременным увеличением ЧСС на 10/мин. Отмечено, что у мужчин и женщин 65–70 лет (после учета больших факторов риска (возраст, АД_сист, курение, физическая активность) вероятность достижения 85 лет у мужчин с ЧСС > 80/мин была на 40% ниже, нежели у лиц с ЧСС < 60/мин, однако у женщин. Большое отечественное эпидемиологическое исследование было проведено в России сотрудниками ГНИЦ профилактической медицины [27]. Наблюдались достоверные положительные ассоциации между высокой ЧСС и АД, общим холестерином, триглицеридами, наличием АГ, ИБС (стенокардии напряжения) как у мужчин, так и у женщин. Интересно отметить, что у мужчин выявляются положительные ассоциации между высокой ЧСС и употреблением алкоголя и курением, тогда как у женщин этого не было отмечено. Статистически значимое увеличение смертности от всех причин наблюдается уже при ЧСС 77–79/мин, а при ЧСС более 80/мин риск умереть увеличивается на 30% для мужчин и женщин. Анализ выживаемости показал, что ожидаемая продолжительность жизни мужчин 35 лет с частотой пульса более 80/мин на 7 лет меньше, чем при ЧСС в покое, не превышающей 60/мин. В то же время женщины с ЧСС более 80/мин живут на 3,2 года меньше, нежели те, кто имеет ЧСС менее 60/мин. Не вызывает, в частности, сомнения факт уменьшения частоты стенокардических приступов и длительности ишемических эпизодов при снижении ЧСС путем назначения бета-адреноблокаторов. Однако в умах врачей бытует ложное мнение, что резкое снижение ЧСС (до 60/мин и менее) при назначении этих препаратов является проявлением побочного действия (в небольшом количестве случаев это действительно имеет место, когда больные субъективно плохо переносят брадикардию, хотя количество приступов стенокардии и снижается).

Можно без преувеличения утверждать, что появление бета-адреноблокаторов сделало «маленькую революцию» в лечении ИБС и, в частности, стабильной стенокардии, которую стало возможным лечить более эффективно, нежели это возможно было при использовании нитратов (как короткодействующих, так и пролонгированных).

БАБ особенно показаны больным стенокардией, перенесшим ранее ИМ, поскольку во многих рандомизированных исследованиях продемонстрирована способность БАБ увеличивать выживаемость таких пациентов. Так, в исследованиии BHAT [28, 29] было показано, что назначение пропранолола (короткодействующий бета-адреноблокатор I поколения) на 5–12 день после перенесенного ИМ (в среднем в течение 25 месяцев) приводило к снижению общей смертности на 26%, внезапной смерти — на 28%, повторных фатальных и нефатальных ИМ — на 23%. Последующее наблюдение показало, что в группе больных высокого риска вероятность смерти снизилась на 43%. Улучшение прогноза больных стенокардией без ИМ в анамнезе на сегодня убедительно не доказано, однако данные международного исследования Beta-Blocker Pooling Project [30] указывают на возможность такого положительного влияния БАБ.

При лечении стенокардии предпочтение отдается кардиоселективным БАБ (то есть препаратам, блокирующим бета-1-рецепторы). Как уже говорилось, при назначении бета-адреноблокатора следует добиваться снижения частоты пульса в покое до 50–60 уд. в мин. Это обстоятельство исключительно важно, так как антиишемический эффект препарата наиболее проявляется при такой ЧСС.

Механизм благоприятного действия бета-адреноблокаторов при лечении ИБС представляется следующим:

• урежение ЧСС;
• снижение сократимости миокарда и АД_сист;
• удлинение диастолы и снижение внутримиокардиального напряжения;
• улучшение перфузии миокарда во время более продолжительной диастолы.

В результате происходит снижение потребления кислорода миокардом, что способствует уменьшению ишемии миокарда в условиях физической нагрузки и прочих ситуациях, провоцирующих появление приступов стенокардии. Среди кардиоселективных БАБ пользуется большой популярностью бисопролол (Конкор®).

Бисопролол обладает свойствами липофильного бета-адреноблокатора, что обусловливает его быстрое и почти полное (до 90%) всасывание из желудочно-кишечного тракта, высокую биодоступность. Эффект первого прохождения через печень незначителен (около 10%). Прием пищи не влияет на фармакокинетику, и препарат можно принимать как до, так и после еды, что весьма удобно больному. Связывание с белками составляет 30%, что снижает вероятность взаимодействия препарата с другими лекарственными средствами, связывающимися с белками. Половина принятой дозы бисопролола выводится с мочой, а остальная подвергается метаболизму. С фармакокинетической точки зрения такой сбалансированный клиренс является идеальным, поэтому у больных с поражением печени или при нарушении функции почек фармакокинетика бисопролола претерпевает незначительные изменения. В организме больного бисопролол не накапливается. Имеется несколько сравнительных исследований эффекта бисопролола у больных АГ. В двойном слепом рандомизированном исследовании BISOMET [31] 87 больных с АГ получали либо 10 мг бисопролола, либо 100 мг метопролола тартрата 1 раз в сутки. Эффекты препаратов в отношении АД_сист и ЧСС на фоне физической нагрузки через 3 и 24 часа после приема препаратов сравнивались с соответствующими исходными показателями. Через 24 часа после приема эффект бисопролола значимо превосходил эффект метопролола, хотя через 3 часа существенных различий в действиях препаратов не отмечено. Остаточный эффект бисопролола через 24 часа по отношению к 3-часовому его уровню (86–93%) был выше, чем у метопролола (53–66%). Был сделан вывод, что однократный прием 10 мг бисопролола гарантирует статистически значимое снижение среднего дневного и среднего ночного АД с плавным снижением в течение суток и сохранением суточного ритма АД. Это сопровождалось надежным снижением ЧСС на фоне физической нагрузки в течение всего 24-часового периода после приема препарата. В исследовании BIMS [32] сравнивались антигипертензивная активность бисопролола и атенолола у курящих пациентов с АГ. Бисопролол оказался более эффективным (в 80% случаев), нежели атенолол (52%). Антигипертензивный эффект бисопролола сравнивался с эффектом дигидропиридиновых антагонистов кальция. В рандомизированном двойном слепом 8-недельном исследовании [33] больные пожилого возраста с АГ получали бисопролол в дозе 10–20 мг/сут или нифедипин пролонгированного действия по 20–40 мг 2 раза в сутки. Было установлено, что по гипотензивному действию бисопролол существенно превосходит нифедипин. Эти данные еще раз подчеркивают возможность назначения бисопролола лицам пожилого возраста. В другом исследовании [19] сравнивалась выраженность антигипертензивного действия бисопролола у молодых (моложе 60 лет) и пожилых людей (старше 60 лет). Значимых различий не было обнаружено, хотя доля больных с положительным эффектом была несколько выше среди пожилых (68% против 76,1%). Большее число пожилых пациентов отвечало также на низкие дозы препарата (60% против 53,7%). Частота побочных эффектов в группах молодых и пожилых существенно не отличалась.

Эффективность антигипертензивного действия бисопролола имеет дозозависимый характер, так, в работе [20] установлено, что при назначении препарата в дозах 5, 10 и 20 мг/сут АД_сист снижалось соответственно на 10%, 14%, 20%. По мере возрастания дозы увеличивалось количество пациентов с АД_диаст < 90 мм рт. ст. Бета-адреноблокаторы в обязательном порядке назначают больным, перенесшим острый инфаркт миокарда (вне зависимости от того, имеется на данный момент стабильная стенокардия (СС) или приступов болей в данный период нет), в результате чего на 28–40% (исследование CAPRICORN, Norwegian MSG) снижается вероятность развития повторного инфаркта миокарда. Хотя и не имеется больших исследований в отношении предотвращения коронарных катастроф у больных стабильной стенокардией (СС) (ранее не переносивших инфаркт миокарда), имеются все основания полагать, что эти препараты способствуют более благоприятному течению ИБС. Таким образом, назначение БАБ у больных СС не только оказывает доказанный антиишемический эффект, но и благоприятно влияет на прогноз. Так, в исследовании TIBBS [33, 34] наблюдались 330 больных СС, половина из них получала бисопролол в дозе 10 мг/сут, а затем 20 мг/сут, другая половина больных получала пролонгированный нифедипин в дозе 20 мг/сут, а затем 40 мг/сут. Больные наблюдались в течение 8 недель с последующим слежением за ними в течение 1 года. Ликвидация эпизодов ишемии была более выражена среди больных, получавших бисопролол, нежели нифедипин. Так, длительность эпизодов ишемии за 48 часов при приеме бисопролола снизилась с 99,3 ± 10,1 до 31,9 ± 5,5 мин, тогда как при приеме нифедипина эти показатели составили 101 ± 9,1 и 72,6 ± 8,1 мин. Было также отмечено, что у больных ИБС со 100% ликвидацией ишемических эпизодов такие осложнения (инфаркт миокарда, госпитализация по поводу нестабильной стенокардии, смерть) наблюдались в 17,5%, тогда как при не 100% ликвидации эпизодов ишемии вышеуказанные осложнения встречались в 32,3% (р = 0,008). Аналогичные данные были получены и в российской части многоцентрового исследования АТР (Angina Treatment Pattern) [35]. Еще раз подчеркнем, что при лечении БАБ стабильной стенокардии ЧСС следует снижать до 60/мин и даже менее (если пациент переносит это снижение удовлетворительно). К сожалению, как уже упоминалось, в реальной клинической практике этого не происходит, так как врачи рассматривают развитие брадикардии (ЧСС 60/мин) как проявление побочного и весьма нежелательного явления. В результате больные получают так называемую «субоптимальную терапию». Пациент и врач думают так: «Назначен нужный препарат, ЧСС с 85–90/мин снизилось до 70–75/мин, приступы стенокардии стали реже». Однако в такой ситуации полного избавления от приступов стенокардии не происходит и такая терапия не может быть признана удовлетворительной. Таким образом, снижение ЧСС у больных СС, получающих бета-адреноблокаторы, приобретает исключительно важное значение. Естественно, это не относится к лицам с исходной брадикардией, нарушениями атриовентрикулярной проводимости (по меньшей мере 2-й степени), выраженной гипотонией (особенно если она возрастает при приеме БАБ). Только в этих ситуациях оправдано назначение ритм-замедляющего препарата ивабрадина, показаниями к которому является также наличие абсолютных противопоказаний к БАБ и невозможность достигнуть целевых величин ЧСС при максимально переносимой дозе бета-адреноблокатора. Естественно, что ивабрадин не является альтернативой назначению БАБ. В иных случаях можно безбоязненно назначать бисопролол (тем более что он не ухудшает бронхиальную проходимость и не ухудшает метаболический профиль).

Литература

1. Оганов Р. Г., Поздняков Ю. М., Волков В. С. Ишемическая болезнь сердца. М., 2002. 305 с.
2. Беленков Ю. Н. Лечение ишемической болезни сердца, старые традиции и новые тенденции // Терап. архив. 2005, № 9, с. 5–8.
3. Фуфаев Е. Н. К вопросу о методике клиническо-социальных исследований по изучению потребности в кардиохирургической помощи // Качественная клиническая практика. 2003, 2, с. 108–113.
4. Отчет АНА по сердечно-сосудистым заболеваниям. 2004, с. 10.
5. Haiat R., Leroy G. Cardiovascular therapeutics. Ed. Frison-Roche, Paris. 1999, s. 346.
6. Кардиология (национальное руководство), М.: Гэотар-Медиа, 2007. С. 1232.
7. Guidelines on management of stable angina pectoris: executive summary. Taskforce of the management of stable angina pectoris of the European Society of Cardiology // Eur. Heart J. 2006, vol. 27, 1334–1381.
8. Диагностика и лечение стабильной стенокардии. Рекомендации ВНОК. 2008.
9. Bramah N. Sing Morbidity and Mortality in Cardiovascular Disorders: Impact of Reduced Heart Rate // J Cardiovasc Pharmacol Therapeut. 2001, 6 (4): 313–331.
10. Seccareccia F., Pannozzo F., Dima et al. Heart rate as predictor of mortalyty: the MATISS Proect // Am J Publ Health. 2001; 91: 1258–1263.
11. Wannamethee G., Shaper G. The association between heart rate and blood pressure, blood lipids and other cardiovascular risk factors // J Cardiovasc Risc. 1994;1: 223–230.
12. Levine H. J. Heart rate and life expectancy // J Amer Coll Card. 1997; 30: 1104.
13. White P. D., Jenkins J. L., Benedict F. G. The electrocardiogram of the elephant // Am Heart J. 1938, 16: 744.
14. Boraso A. Why is reduced heart rate beneficial // Dialogues in Cardiovascular Medicine. 2001; 6: 19–24.
15. Schmidt-Nielsen K. Animal Phisiology: Adaptation and Environment. New York: Cambridge University Press, 1975, h. 133.
16. Palatini P., Benetos A., Julius S. Impact of increased heart rate on clinical outcomes in hypertension // Drug. 2006; 66 (1): 1–13.
17. Der F., Persky V., Stamler J. et al. Ytart rate as a prognostic factor for coronary heart disease and mortality findings in three Chicago Epidemiological studies // Am J Epidemiol. 1980; 112: 736–749.
18. Kannel W. B., Wilson P., Blair S. N. Epidemiological assessment of the role of physical activity and fitness in development of cardiovascular disease // Am Heart J. 1985; 109: 876–885.
19. Gillmann M. W., Kannel W. B., Belanger A. et al. Influence of heart rate on mortality among persons with hypertension: the Framingham study // Am Heart J. 1993; 125: 1148–1154.
20. Greenland P., Daviglus M. L., Dyer A. R. Resting heart rate is a risk factor for cardiovascular and noncardiovascular mortality // Am J Epidemio. 1999; 149: 853–862.
21. Jouven X., Desnos M., Guerot C. et al. Predicting sudden death in the population: the Paris Prospective Study I // Circulation. 1999; 99: 1978–1983.
22. Palatini P., Casiglia E., Julius S. et al. High heart rate: a risk factor for cardiovascular death in elderly men // Arch Int Med. 1999; 159: 585–592.
23. Kristal-Bohen E., Silber H., Harari D. et al. The association of resting heart rate with cardiovascular, cancer and all-cause mortality: eight year follow-up of 3527 male in Israel employees (the CORDIS Study) // Eur Heart J. 2000; 21: 116–124.
24. Benetos A., Rudnichi A., Thomas F. et al. Influence of heart rate on mortality in French population: role of age, gender and blood pressure // Hypertension. 1999; 33: 44–52.
25. Zhang, Kesteloot H. Anthropometric, lifestyle and metabolic determinants of resting heart rate. A population study // Eur Heart J. 1999; 20: 103–110.
26. Benetos A., Thomas F., Bean K. et al. Resting heart rate in older people: a predictor of survival to age 85 // J Am Geriatr Soc. 2003; 51: 284–285.
27. Шальнова С. В., Деев А. Д., Оганов Р. Г. и соавт. Частота пульса и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний у российских мужчин и женщин. Результаты эпидемиологического исследования // Кардиология. 2005, № 10, с. 45–50.
28. The BHAT research group. A randomized trial of propranolol in patients with acute myocardial infarction. I. Mortality results // JAMA. 1982; 247: 1707–1714.
29. Viscoli C. M., Horwitz R. I., Singer B. H. Beta-blockers after myocardial infarction: influence of first-year clinical course on long-term effectiveness // Ann Intern Med. 1993; 118: 99–105.
30. The Beta-Blocker Pooling Project Research Group // Eur Heart J January. 1988; 9: 8–16.
31. Нasis R., Bethge H. Exercise blood pressure and heart rate reduction 24 and 3 hours after drug intake in hypertensive patients following 4 weeks of treatment with bisoprolol and metoprolol: a randomized multicentre double-blind study (BISOMET) // Eur Heart J. 1987; 8: 103–113.
32. Buhtel F. R., Berglund G., Anderson O. K. et al. Smoking status and cardioselective beta-blocade antihypertensive therapy: the Bisoprolol International Multicentre Study (BIMS) // J Hypertens. 1986; 4: 144–146.
33. Medical treatment to reduce total ischemic burden: Total Ischemic Burden Bisoprolol Study (TIBBS), a multicenter trial comparison bisoprolol and nifedipine // J Am Coll Cardiol. 1995; 25: 231–238.
34. Prognostic significance of transient ischemic episodes: response to treatment shows improved prognosis. Results of the TIBBS // J Am Coll Cardiol. 1996; 28: 20–24.
35. Оганов Р. Г., Лепахин В. К., Фитилев С. Б. и соавт. Особенности диагностики и терапии стабильной стенокардии в Российской Федерации (международное исследование АТР — Angina Treatment Pattern) // Кардиология. 2003; 5: 9–15.

Статья опубликована в журнале Лечащий Врач