Фармакогеномика и детская аллергология: взгляд клинического фармаколога

И.В. Василевский
Белорусский государственный медицинский университет, г.Минск, Беларусь

Цель работы. Достижения в области высокопроизводительных геномных технологий улучшили понимание патофизиологии заболеваний и позволили лучше охарактеризовать реакцию и токсичность лекарственных средств (ЛС) на основе индивидуальной генетической структуры. Публикуется большое количество фармакогеномных исследований, преимущественно включаю-щих взрослых. В настоящее время все активнее стало проводиться изучение роли фармакогено-мики и в педиатрической практике [1,2,3]. Цель данного сообщения – анализ ряда публикаций по результатам фармакогеномных исследований у детей с аллергическими заболеваниями.

Методы исследования. В работе приводятся важные для детской аллергологии сведения, касающиеся персонализированной терапии бронхиальной астмы у детей и подростков, представ-ленные в основных информационных источниках, включая базы данных PubMed.

Результаты. Бронхиальная астма (БА) является гетерогенным заболеванием, которое у каждого пациента имеет свои особенности течения. Существует целый ряд фенотипов БА, выделенных на основании клинических, физиологических критериев и характеристик разноообразных биомаркеров [4]. При лечении БА наиболее широко используются ингаляционные селективные β2-агонисты, действующие на β2-адренорецептор (ADRB2). Последний опосредует физиологические реакции дыхательных путей, включая бронходилатацию, снижает чувствитель-ность гладкой мускулатуры бронхов к неспецифическим бронхоспастическим стимулам, усили-вает мукоцилиарный клиренс, ингибирует холинергическую нейтротрансмиссию, а также выделе-ние медиаторов аллергии из тучных клеток и базофилов. Ген, кодирующий ADRB2, является чрезвычайно полиморфным. Некоторые полиморфизмы гена ADRB2 приводят к изменениям аминокислотной последовательности β2-адренорецептора, что нарушает его функциональные свойства, влекущие либо отсутствие бронхолитического эффекта, либо нежелательные побочные проявления.

Предпринимаемые многочисленные исследования гена ADRB2 расширяют наши представления о возможностях повышения эффективности фармакотерапии БА [5].

Toraih E.A. с соавт. [6] изучили риск развития БА и эффективность фармакотерапии у детей и подростков по двум наиболее распространенным вариантам гена ADRB2, а именно rs1042713 (Arg16Gly) и rs1042714 (Gln27Glu). Авторы выявили важный для практики факт, что гаплотип Gly16/Glu27 у гомозиготных лиц обеспечивал защиту от развития астмы и был связан с более низкой частотой возникновения дыхательной недостаточности и образования мокроты. В то же время гаплотип Arg16/Gln27 демонстрировал ассоциацию с более эффективным ответом на проводимое лечение БА с использованием селективных β2-агонистов [6].

Представляет большой практический интерес исследование о роли полиморфных локусов Arg16Gly и Gln27Glu гена ADRB2 в патогенезе атопических заболеваний у детей Беларуси [7]. В данной работе было обследовано 276 детей с БА, 11 пациентов с атопическим дерматитом (АД) и 214 здоровых индивидумов (контроль). Как указывают авторы проведенного исследования, выявленные частоты аллелей полиморфного локуса Arg16Gly и генотипов в контрольной группе соответствовали данным европейских и российских ученых. Статистически значимые различия в распределении частоты встречаемости генотипов полиморфного локуса Arg16Gly от контрольной группы были выявлены у пациентов с атопической патологией в целом (р=0,01), а также в группах пациентов с БА (р=0,05) и с АД (р=0,05). Цитируемые авторы обосновывают тот факт, что аллель 16Gly гена ADRB2 встречалась чаще в группах белорусских детей с атопической патологией по сравнению с контролем (р=0,04), что указывает на ассоциацию данной аллели с повышенным риском развития атопической патологии (OR=1,28; 95% CI 1,01-1,63). Частота встречаемости генотипа 16ArgArg было статистически значимо в 2 раза выше в контрольной группе по сравнению со всеми группами пациентов (р=0,003 для общей группы, р=0,01 для пациентов с БА и р=0,02 для группы с АД), что указывает на протективную значимость данного генотипа в отношении риска возникновения атопических заболеваний в целом (OR=0,48; 95% CI 0,29-0,79). Авторами установлена ассоциация генотипа 27 GluGlu полиморфного локуса Gln27Glu с предрасположенностью к АД (OR=1,89; 95% CI 1,09-3,30) и снижением вероятности возник-новения дермо-респираторного синдрома (присоединения к АД бронхиальной астмы) (OR=0,47; 95% CI 0,28-0,80) [7].

По данным Пономаревой М.С. с соавт. [8], изучавших семейный полиморфизм гена ADRB2 при БА в детском возрасте, мутация в гене ADRB2 у детей с БА встречается чаще, чем у практически здоровых: в 2 раза по Arg16Gly и в 3 раза по Gln27Glu. У трети детей с БА встречается одновременно мутация обоих полиморфизмов, причем мутация полиморфизма Gln27Glu всегда в комбинации с мутацией полиморфизма Arg16Gly. Авторами выявлен факт того, что причиной обострения астмы в группе детей с мутациями гена является контакт с аллергеном, а у детей с астмой, но без мутации – респираторные инфекции. Семейный характер полиморфизма гена ADRB2 прослеживался у 27,5% детей с БА, мутация обоих полиморфизмов в парах пробанд-родитель констатирована в 12,5% случаев (преимущественно в паре с матерями – до 80%) [8].

Сопоставление данных об эффективности неотложной терапии при приступе бронхиальной астмы у детей в зависимости от тяжести и фенотипа заболевания, а также особенностей генотипа полиморфизма Arg16Gly ADRB2 показало, что у пациентов с генотипом Gly16Gly наступает быстрое истощение чувствительности β2-адренорецепторов к β2-агонистам короткого действия («down-регуляция»). Указанное исследование, как и вышеприведенные, иллюстрируют совре-менные возможности к обоснованию эффективной фармакотерапии любого заболевания, в частности, БА у детей и подростков [9].

Выводы. Генетическая детерминированность может быть ответственна за 60-80% вариации ответа на ряд противоастматических препаратов [10]. Особую актуальность для практического здравоохранения имеет дальнейшее изучение генов лекарственных мишеней, в частности, гена β2-адренорецептора, изменение функциональной активности которого существенным образом сказывается на эффективности лекарственной терапии бронхиальной астмы.

Библиографический список

1. Бочков Н.П. Фармакогенетика в педиатрии. Педиатрия, 2001.-№3.- С.4-7.
2. Сычев Д.А. Клиническая фармакогенетика как путь к персонализированной медицине: оправданы ли надежды? Клиническая фармакология и терапия, 2005.-№5.-С.77-83.
3. Stevens A., De Leonibus C., Hanson D. et al. Pediatric perspective on pharmacogenomics. Pharmacogenomics, 2013; 14(15): Review.
4. Василевский И.В. Фенотипы гаптоглобина — биологические маркеры бронхиальной астмы. Международные обзоры: клиническая практика и здоровье, 2017.- № 1.- С.47–59.
5. Hizawa N. Beta-2 adrenergic receptor genetic polymorphisms and asthma. J Clin Pharm Ther., 2009; 34(6): Р.631-643.
6. Toraih E.A., Hussein M.H., Ibrahim A. et al. Beta2-adrenergic receptor variants in children and adolescents with bronchial asthma. Frontiers In Bioscience Elite, 2019; 11: Р.61-78.
7. Чакова Н.Н.. Воловик Н.О., Ниязова С.С. с соавт. Роль полиморфных локусов Arg16Gly и Gln27Glu гена ADRB2 в патогенезе атопических заболеваний у детей Беларуси. Иммунопатология, аллергология, инфектология, 2017.-№3.- С.30-34.
8. Пономарева М.С., Фурман Е.Г., Хузина Е.А. с соавт. Семейный полиморфизм гена ADRB2 при бронхиальной астме в детском возрасте. Перм. мед. журнал, 2015.- № 5.- С.30-36.
9. Банадыга Н.В., Волошин С.Б. Роль фенотипических и генотипических признаков в течении бронхиальной астмы у детей. Современная педиатрия, 2016.-№ 4.- С.62-65.
10. Генетика бронхолегочных заболеваний. Под ред. Пузырева В.П., Огородовой Л.М. М.: Атмосфера, 2010.- 160 с.

Опубликовано: Рациональная фармакотерапия. Золотая осень. : Материалы XIV международного научного конгресса. 17–19 октября 2019 г. СПб. : Изд-во СПбГЭУ, 2019. – С. 23-26.