Синдром раздраженного кишечника: новые горизонты медикаментозной терапии

С. В. Бельмер, доктор медицинских наук, профессор
А. А. Коваленко, кандидат медицинских наук
Т. В. Гасилина, кандидат медицинских наук
А. Н. Акопян
Н. М. Наринская
ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н. И. Пирогова Минздравсоцразвития РФ, Москва

Существенное нарастание частоты функциональных нарушений органов пищеварения как у взрослых, так у детей в значительной степени способствовало поиску новых подходов к лечению данной группы заболеваний.

Согласно общепринятому определению (по D. A. Drossman, 1994) под функциональными нарушениями органов пищеварения подразумевают разнообразную комбинацию гастроинтестинальных симптомов без структурных или биохимических нарушений. В то же время сущностью функциональных нарушений является то, что в их основе лежит нарушение регуляции функций того или иного органа, а не первичная патология органа-мишени.

Среди многочисленных форм функциональных нарушений особое внимание на протяжении многих десятилетий привлекает синдром раздраженного кишечника (СРК), который характеризуется приступами абдоминального дискомфорта или болей в животе, проходящими после дефекации, связанными с изменением характера стула или его частоты, без признаков воспалительных, метаболических, анатомических или неопластических нарушений и процессов, которые могли бы объяснить данную симптоматику (Римские критерии III, 2006). Дополнительными симптомами могут быть затруднение акта дефекации или ощущение неполного опорожнения прямой кишки, обильное выделение слизи, урчание или вздутие живота.

Согласно Римским критериям клиническими признаками, говорящими в пользу СРК, также являются изменчивость и многообразие жалоб, отсутствие прогрессирования, нормальный вес и общий вид ребенка, усиление жалоб при стрессе, отсутствие симптомов ночью, связь с другими функциональными расстройствами. Нередко боли возникают перед дефекацией и проходят после нее. В определенной степени спорным является указанное отсутствие прогрессирования, т. к. со временем на фоне СРК может формироваться хронический колит. Важным критерием является также то, что абдоминальные боли или ощущение дискомфорта наблюдаются, по крайней мере, в течение 3 дней каждого месяца за последние 3 месяца.

В зависимости от доли времени, в течение которого наблюдаются изменения стула того или иного характера (запор или диарея), СРК подразделяются на СРК с запором (IBS-C, СРК-З), СРК с диареей (IBS-D, СРК-Д), смешанный СРК (IBS-M, СРК-См) и недифференцированный СРК (IBS-U, СРК-Н).

Лечение любого заболевания в идеальном случае должно исходить из знания его этиологии и патогенеза. К сожалению, многие стороны патогенеза функциональных нарушений, включая СРК, остаются недостаточно изученными. Тем не менее, имеющиеся данные позволяют достаточно целенаправленно подходить к вопросам его терапии.

Традиционно причину функциональных нарушений желудочно-кишечного тракта усматривают в нарушениях нейрогуморальной регуляции моторики органов пищеварения, связанных с психоэмоциональной сферой, вегетативными расстройствами и повышенной висцеральной чувствительностью. В последние годы к этим ключевым позициям прибавились новые, значение которых широко обсуждается. К таким механизмам, в частности, относится воспаление.

Выявление воспалительного процесса при СРК может вызвать некоторое недоумение, т. к. его наличие, по сути, противоречит самому понятию функционального заболевания. Однако его развитие при СРК может быть вполне закономерным. С одной стороны, воспаление может быть вторичным, т. е. последствием нарушений моторики, приводящих к изменению состава внутренней среды в просвете кишки и повреждению слизистой оболочки. С другой стороны, оно все-таки может входить в структуру самого заболевания, обнаруживая при этом черты, отличающие его от других воспалительных заболеваний кишечника. Такой особенностью является преобладание в клеточном инфильтрате тучных клеток, преимущественно в зоне нервных окончаний. Данный феномен получил в англоязычной научной литературе обозначение, которое можно перевести как «воспаление в слизистой оболочке низкой степени активности» (Low-grade mucosal inflammation). Увеличение числа тучных клеток у больных СРК в тонкой и толстой кишке было выявлено во многих исследованиях [1–6], а в одном из них было показано также повышение степени их дегрануляции [4].

Тучные клетки тесно соприкасаются с нервными окончаниями и могут взаимодействовать с ними мембранными образованиями [7], а медиаторы тучных клеток (гистамин, триптаза, простагландины и др.) могут влиять на моторику желудочно-кишечного тракта [8]. Однако особенно важно то, что это воспаление может приводить к развитию висцеральной гиперчувствительности — важного субстрата СРК [9]. И действительно, в отдельных исследованиях была установлена корреляция между степенью инфильтрации тучными клетками слизистой оболочки и характером клинических проявлений, а также с характером психоэмоциональных нарушений [1, 2, 6, 10]. Более того, в уникальном рандомизированном контролируемом исследовании был показан эффект применения препаратов 5-аминосалициловой кислоты при СРК, коррелирующий с уменьшением выраженности клеточной инфильтрации в слизистой оболочке толстой кишки [11].

Рассматриваемый воспалительный процесс может быть последствием инфекционного процесса (острой кишечной инфекции при т. н. постинфекционном СРК), но также быть обусловленным изменениями в составе микрофлоры кишечника, нейрогуморальными механизмами (в т. ч. стрессом) или пищевой аллергией. Установленными причинами развития постинфекционного СРК являются инфекции Campylobacter jejuni, Salmonella, Shigella, Escherichia coli и, возможно, некоторые вирусы [12].

Интересны, но неоднозначны взаимоотношения СРК и пищевой аллергии. Тучные клетки несут на своей поверхности высокоаффинные рецепторы к IgE [13], а их дегрануляция может обуславливать симптоматику СРК. Действительно, у пациентов с пищевой аллергией наблюдается сходная с СРК клиническая картина [14] и аналогичная клиническая картина наблюдается при системном мастоцитозе [15]. При этом препараты, стабилизирующие мембраны тучных клеток, как хромгликат натрия, положительно влияют на симптоматику при СРК [16]. В исследовании G. Mekkel и соавт. было показано, что частота IgE-опосредованных реакций при СРК составляет около 34,5%. Среди наиболее значимых аллергенов можно выделить белки молока, сои, томаты, арахис, яичный белок [17]. Вместе с тем при СРК достаточно часто обнаруживаются реакции непереносимости различных нутриентов, не опосредованные IgE. Клиницисту хорошо известна распространенная ситуация, когда сложно понять, что первично — СРК или пищевая непереносимость. У больного с пищевой аллергией, проявляющейся атопическим дерматитом или/и бронхиальной астмой, нередко наблюдается сходная с СРК картина. Является ли она проявлением гастроинтестинальной аллергии, дополняющей кожные и респираторные симптомы, или это СРК? Далеко не всегда на этот вопрос можно однозначно ответить, не прибегая к специальным методам исследования. При этом имеющиеся данные указывают на некоторую общность эффекторных механизмов при обоих заболеваниях. Результаты же исследований, касающихся взаимосвязи пищевой аллергии и СРК, достаточно противоречивы, и требуется дальнейшая проработка данной проблемы.

Взаимодействия между центральной нервной системой и кишечником сложны и до конца не изучены. Хорошо известно, что вегетативные расстройства существенным образом влияют на моторику желудочно-кишечного тракта, нередко опосредуя влияния психоэмоциональной сферы. Стрессы, психические расстройства, психологические отклонения в значительной степени определяют состояние органов пищеварения, вызывая как функциональные, так и серьезные органические поражения. Вместе с тем нейрогуморальные механизмы контролируют и воспалительные процессы.

В частности, стресс способствует продукции кортизол-рилизинг-гормона, оказывающего влияние на моторику кишечника, что было показано в исследованиях как на животных, так и у человека [18, 19], а также на процессы инфильтрации стенки кишечника тучными клетками в синергизме с другими нейромедиаторами [20]. С другой стороны, из просвета кишечника этому же процессу способствуют пищевые антигены [21], а также кишечная микрофлора, через иммунную систему оказывающая влияние на патологический процесс в кишечной стенке [22].

Таким образом, механизмы развития укладываются в общую структуру, связывающую центральную нервную систему, собственную нервную систему кишечника, воспаление, иммунные реакции и кишечную микрофлору.

Современные представления о патогенезе СРК позволили предложить несколько принципиальных подходов к его лечению, которые целесообразно сочетать в процессе лечения больного.

Первое направление — коррекция психоэмоциональных и вегетативных расстройств. Учитывая ключевое значение этих нарушений в патогенезе функциональных заболеваний органов пищеварения, этому направлению следует всегда уделять особое внимание, привлекая, по возможности, к лечению психолога, невропатолога, психиатра. Спектр как медикаментозных, так и немедикаментозных подходов к решению проблемы весьма широк, и выбор конкретного подхода определяется исходя из индивидуальных особенностей пациента. Среди препаратов, влияющих на психоэмоциональную сферу, при СРК (по данным мета­анализа) достоверным положительным эффектом на клинические проявления обладают, в частности, трициклические антидепрессанты и ингибиторы обратного захвата серотонина [22].

Второе направление — воздействие на уровне кишечника.

В настоящее время в реальной практике наиболее представлены препараты, оказывающие эффект через различные рецепторы органов желудочно-кишечного тракта и регулирующие таким образом его моторику.

Широкое распространение получили агонисты рецепторов 5-гидрокситриптамина (серотонина) 4-го подтипа, обладающие значительной фармакологической эффективностью на уровне средних и дистальных отделов кишечника (tegaserod и prucalopride). Широко применявшийся на протяжении многих лет препарат цизаприд в настоящее время снят с производства в связи с выявленными побочными эффектами на проводящую систему сердца. Обобщение значительного числа клинических испытаний препарата следующего поколения тегасерода у взрослых пациентов и подростков с СРК-З показало, что его применение достоверно приводит к увеличению частоты стула и, в целом, к уменьшению выраженности клинических проявлений заболевания [23]. Однако и этот препарат, хотя и в меньшей степени, обладает потенциальными побочными кардиоваскулярными эффектами. Последующие исследования привели к появлению препарата прукалоприд, характеризующегося достаточно высокой эффективностью и значительно меньшей частотой побочных эффектов в виде болей в области сердца и диареи [24].

Интересные перспективы предполагает также разработка снижающих висцеральную чувствительность антагонистов рецепторов 5-гидрокситриптамина 3-го подтипа (alosetron), особенно для лечения СРК с диареей.

К рассматриваемой группе относятся также селективные антагонисты мускариновых рецепторов (такие как zamifenacin и darifenacin) и антагонисты бета3-адренорецепторов (находящийся в стадии разработки SR-58611 A). Новым направлением является применение блокаторов рецепторов холецистокинина (CCKA-рецепторов), обладающих одновременно стимулятором рецепторов мотилина, единственным представителем которых является дошедший на сегодня до этапа клинических испытаний loxiglumide (и его правовращающий изомер dexloxiglumide). Препарат стимулирует моторику желудка и кишечника, сокращает время транзита по толстой кишке, а также снижает висцеральную чувствительность [25].

Некоторое время назад в качестве прокинетика применялся и эритромицин, хорошо известный препарат из группы макролидов, а также другие 14-членные макролиды. Эритромицин также является агонистом рецепторов мотилина на клетках гладкой мускулатуры желудочно-кишечного тракта. Препарат ускоряет опорожнение желудка и сокращает время транзита по кишечнику. В толстой кишке его влияние в большей степени прослеживается в восходящем отделе, по сравнению с нисходящим отделом.

Еще одно направление — применение просекреторных препаратов, в частности, агониста гуанилат-циклазы С, препарата Linaclotide, находящегося сейчас в фазе 3 клинических испытаний. Препарат не всасывается в кишечнике и оказывает стимулирующее действие на хлоридные каналы второго типа клеток слизистой оболочки кишечника, что вызывает усиление секреции, увеличение объема и разжижение стула и, как следствие, усиление моторики. Испытания показали его эффективность в плане увеличения частоты дефекаций при СРК-З, уменьшения болевого синдрома, дискомфорта, вздутия живота. Побочным эффектом препарата может быть обусловленная им диарея [26]. Также указывается на возможность рвоты и болей в области сердца [24], однако частота развития этих побочных эффектов относительно невелика [27].

С сожалением, однако, следует отметить, что большинство из перечисленных выше препаратов или находятся в стадии разработки, или отсутствуют на отечественном рынке и все они не могут применяться в педиатрической практике.

Исключение составляет агонист опиатных рецепторов тримебутин.

Тримебутин (2-(диметиламино)-2-фенил­бутилэфир 3,4,5-триметоксибензойной кислоты) был впервые синтезирован Laboratoires Jouveinal (Франция) в 1969 г. На протяжении многих лет он применялся и применяется в различных странах мира для лечения функциональных нарушений желудочно-кишечного тракта у детей и взрослых.

Тримебутин (Тримедат^®) является агонистом периферических опиатных рецепторов трех основных типов (µ, δ, κ), расположенных на гладкомышечных клетках на всем протяжении желудочно-кишечного тракта. Результатом этого является модулирующий эффект тримебутина на моторику пищеварительной системы. Кроме того, он влияет на висцеральную чувствительность органов пищеварения, оказывая умеренное анальгетическое действие, в т. ч. и при СРК. В основе этого эффекта лежит влияние препарата на антиноцицептивную систему организма с повышением порога болевой чувствительности, модификацией оценки боли, снижением чувствительности рецепторов к медиаторам воспаления. Более того, тримебутин обладает местным обезболивающим действием [28, 29]. Тримебутин оказывает влияние и на гуморальную регуляцию моторики желудочно-кишечного тракта, повышая секрецию мотилина и снижая уровень гастрина, глюкагона, панкреатического полипептида, инсулина и вазоактивного кишечного пептида [30].

Другими фармакологическими эффектами тримебутина являются снижение давления нижнего пищеводного сфинктера, ускорение опорожнения желудка. Благодаря действию на различные типы опиатных рецепторов тримебутин восстанавливает нормальную физиологическую активность мускулатуры кишечника, снижая ее в случае повышения и наоборот, в связи с чем может применяться при всех формах СРК.

При исследовании прокинетических эффектов тримебутина на здоровых добровольцах было показано ускорение эвакуации жидкости из желудка на 19% при пероральном приеме в дозе 200 мг в сутки и модулирующее действие на электрическую активность желудочно-кишечного тракта [31, 32]. По данным J. C. Schang и соавт. через один месяц терапии тримебутином в дозе 300 мг/сут per os частота стула увеличилась у 86% пациентов с СРК-З [33]. Тримебутин в дозе 400 мг при внутривенном введении был эффективен при послеоперационном парезе кишечника и сокращал время восстановления моторики кишечника у пациентов, перенесших операцию на брюшной полости [34]. При СРК с диареей тримебутин устраняет повышенную моторику кишечника, ускоряет транзит по кишечнику в случае запора, снижает висцеральную гиперчувствительность, оказывает спазмолитический эффект [30, 35].

Накоплен значительный опыт применения тримебутина в педиатрической практике. Так, в открытом исследовании C. Dupont и соавт. был показан достоверный положительный эффект применения тримебутина у детей с функциональными нарушениями моторики желудочно-кишечного тракта [36].

Тримебутин выпускается в форме таблеток по 200 мг с одной риской и 100 мг с двумя рисками. Детям в возрасте до 6 мес препарат назначается по 12,5 мг 2–3 раза в сутки, в возрасте от 6 мес до одного года — по 25 мг 2 раза в сутки, в возрасте 1–5 лет — по 25 мг 3 раза в сутки, в возрасте старше 5 лет — по 50 мг 3 раза в сутки, детям в возрасте старше 14 лет и взрослым — по 100–200 мг 3 раза в сутки.

В проведенном нами исследовании мы предполагали изучить влияние препарата тримебутин (Тримедат^®) на электрическую активность различных отделов желудочно-кишечного тракта при функциональных нарушениях в детском возрасте. Тримедат^® применялся нами в составе комплексной терапии у 23 детей (средний возраст — 10,6 года) с функциональными нарушениями органов пищеварения. На фоне приема препарата Тримедат^® наблюдалась разнонаправленная динамика электромиографических показателей в зависимости от исходного состояния моторики, приводящая к ее восстановлению, что подтверждает модулирующее (регулирующее) действие препарата. При этом Тримедат^® оказывал влияние как на собственно активность миоцитов, так и на активность водителей ритма [37].

Для лечения СРК также применяются препараты, обладающие спазмолитическим действием, включая блокаторы K⁺— и Na⁺-каналов (например, мебеверин), селективные ингибиторы кальциевых каналов (например, пинаверия бромид) и многие другие. Метаанализ эффективности спазмолитиков при СРК показал их достоверное положительное влияние на уменьшение болей в животе и общую выраженность клинических проявлений [38].

В значительном числе случаев при СРК выявляются нарушения микробиоценоза, которые могут прямо или опосредованно оказывать влияние на моторику кишечника, во-первых, изменяя характер метаболических процессов в его просвете, а во-вторых, способствуя низкоактивному воспалительному процессу в слизистой оболочке кишки. В связи с этим применение препаратов, влияющих на кишечную микрофлору, может быть патогенетически оправданным. Среди антибиотиков в настоящее время наиболее признанным в этой области применения является рифаксимин. Метаанализ установил значительную его эффективность, по сравнению с плацебо, для купирования симптомов СРК. Побочные эффекты наблюдаются относительно редко в виде болей в области сердца, рвоты, диареи и болей в животе. Наиболее серьезные из них наблюдаются менее чем в 1% случаев, и их частота не отличается от таковой в случае применения плацебо [39].

Достоверными эффектами, показанными в метаанализах, обладают пре- и пробиотики, положительно влияющие на общую симптоматику при СРК, абдоминальные боли и вздутие живота [40, 41]. Показано также, что пищевые волокна эффективны для лечения запоров, однако мало влияют на болевую симптоматику при СРК [42]. При запорах в педиатрической практике также широко применяются препараты лактулозы (например, Дюфалак), обладающие не только слабительным, но выраженным пребиотическим действием. Перспективным может быть применение комбинированных средств, содержащих пребиотик и масляную кислоту, в качестве ключевого метаболита кишечной микрофлоры, необходимого для нормальной функции толстой кишки (например, Закофальк). Это направление требует дальнейшей разработки.

Таким образом, арсенал медикаментозной терапии СРК достаточно разнообразен. Он включает в себя прокинетики (тримебутин в педиатрической практике), спазмолитики, слабительные средства пребиотического действия, пре- и пробиотики, а в отдельных случаях и антибиотики. Дальнейшие работы в этом направлении, несомненно, расширят наши представления о патогенезе СРК и дадут новые средства для эффективного его лечения.

Литература

1. Cremon C., Gargano L., Morselli-Labate A. M., Santini D., Cogliandro R. F., De Giorgio R., Stanghellini V., Corinaldesi R., Barbara G. Mucosal immune ac t ivat ion in i r r i table bowel syndrome: gender-dependence and association with digestive symptoms // Am J Gastroenterol. 2009. Vol. 104. P. 392–400.
2. Piche T., Saint-Paul M. C., Dainese R., Marine-Barjoan E., Iannelli A., Montoya M. L., Peyron J. F., Czerucka D., Cherikh F., Filippi J., Tran A., Hebuterne X. Mast cells and cellularity of the colonic mucosa correlated with fatigue and depression in irritable bowel syndrome // Gut. 2008. Vol. 57. P. 468–473.
3. Walker M. M., Talley N. J., Prabhakar M., Pennaneach C. J., Aro P., Ronkainen J., Storskrubb T., Harmsen W. S., Zinsmeister A. R., Agreus L. Duodenal mastocytosis, eosinophilia and intraepithelial lymphocytosis as possible disease markers in the irritable bowel syndrome and functional dyspepsia // Aliment Pharmacol Ther. 2009. Vol. 29. P. 765–773.
4. Barbara G., Stanghellini V., De Giorgio R., Cremon C., Cottrell G. S., Santini D., Pasquinelli G., Morselli-Labate A. M., Grady E. F., Bunnett N. W., Collins S. M., Corinaldesi R. Activated mast cells in proximity to colonic nerves correlate with abdominal pain in irritable bowel syndrome // Gastroenterology. 2004. Vol. 126. P. 693–702.
5. Guilarte M., Santos J., de Torres I., Alonso C., Vicario M., Ramos L., Marinez C., Casellas F., Saperas E., Malagelada J. R. Diarrhoea-predominant IBS patients show mast cell activation and hyperplasia in the jejunum // Gut. 2007. Vol. 56. P. 203–209.
6. Lee K. J., Kim Y. B., Kim J. H., Kwon H. C., Kim D. K., Cho S. W. The alteration of enterochromaffin cell, mast cell, and lamina propria T lymphocyte numbers in irritable bowel syndrome and its relationship with psychological factors // J Gastroenterol Hepatol. 2008. Vol. 23. P. 1689–1694.
7. Shanahan F., Denburg J. A., Fox J., Bienenstock J., Befus D. Mast cell heterogeneity: ef fects of neuroenteric peptides on histamine release // J. Immunol. 1985. Vol. 135. P. 1331–1337.
8. Gao C., Liu S., Hu H. Z., Gao N., Kim G. Y., Xia Y., Wood J. D. Serine proteases excite myenteric neurons through protease-activated receptors in guinea pig small intestine // Gastroenterology. 2002; 123: 1554–1564.
9. Spiller R. C. Overlap between irritable bowel syndrome and inflammatory bowel disease // Dig Dis. 2009. Vol. 27. Suppl 1. P. 48–54.
10. Barbara G., Wang B., Stanghellini V., de Giorgio R., Cremon C., Di Nardo G., Trevisani M., Campi B., Geppetti P., Tonini M., Bunnett N. W., Grundy D., Corinaldesi R. Mast cell-dependent excitation of visceral-nociceptive sensory neurons in irritable bowel syndrome // Gastroenterology. 2007. Vol. 132. P. 26–37.
11. Corinaldesi R., Stanghellini V., Cremon C., Gargano L., Cogliandro R. F., De Giorgio R., Bartesaghi G., Canovi B., Barbara G. Effect of mesalazine on mucosal immune biomarkers in irritable bowel syndrome: a randomized controlled proof-of-concept study // Aliment Pharmacol Ther. 2009. Vol. 30. P. 245–252.
12. De Giorgio R., Barbara G. Is irritable bowel syndrome an inflammatory disorder? // Curr Gastroenterol ReP. 2008. Vol. 10. Vol. 385–390.
13. Ohman L., Simren M. Pathogenesis of IBS: role of inf lammation, immunity and neuroimmune interactions // Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2010. Vol. 7. P. 163–173.
14. Brandtzaeg P. Food allergy: separating the science from the mythology//Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2010. Vol. 7. P. 380–400.
15. Valent P. Systemic mastocytosis // Cancer Treat Res. 2008. Vol. 142. P. 399–419.
16. Klooker T. K., Braak B., Koopman K. E., Welting O., Wouters M. M., van der Heide S., Schemann M., Bischof f S. C., van den Wijngaard R. M., Boeckxstaens G. E. The mast cell stabiliser ketotifen decreases visceral hypersensitivity and improves intestinal symptoms in patients with irritable bowel syndrome // Gut. 2010. Vol. 59. P. 1213–1221.
17. Mekkel G., Barta Z., Ress Z., Gyimesi E., Sipka S., Zeher M. Increased IgE-type antibody response to food allergens in irritable bowel syndrome and inflammatory bowel diseases // Orv Hetil. 2005. Vol. 146. № 17. P. 797–802.
18. Bradesi S., Eutamene H., Garcia-Villar R., Fioramonti J., Bueno L. Acute and chronic stress dif ferently af fect visceral sensitivity to rectal distension in female rats // Neurogastroenterol Motil. 2002. Vol. 14. P. 75–82.
19. Fukudo S. Role of corticotropin-releasing hormone in irritable bowel syndrome and intestinal Philpott H., Gibson P., Thien F. Irritable bowel syndrome — An inflammatory disease involving mast cells // Asia Pac Allergy. 2011; 1: 36–42. Inflammation // J Gastroenterol. 2007. Vol. 42 Suppl. 17. P. 48–51.
20. Keita A. V., Soderholm J. D. The intestinal barrier and its regulation by neuroimmune factors // Neurogastroenterol Motil. 2010. Vol. 22. P. 718–733.
21. Tobin M. C., Moparty B., Farhadi A., DeMeo M. T., Bansal P. J., Keshavarzian A. Atopic irritable bowel syndrome: a novel subgroup of irritable bowel syndrome with allergic manifestations // Ann Allergy Asthma Immun. 2008. Vol. 100. P. 49–53.
22. Ruepert L., Quartero A. O., de Wit N. J., van der Heijden G. J., Rubin G., Muris J. W. Bulking agents, antispasmodics and antidepressants for the treatment of irritable bowel syndrome // Cochrane Database Syst Rev. 2011. Aug 10 (8): CD003460.
23. Evans B. W., Clark W. K., Moore D. J., Whorwell P. J. Tegaserod for the treatment of irritable bowel syndrome and chronic constipation // Cochrane Database Syst Rev. 2007. Oct 17 (4): CD003960.
24. Gale J. D. The use of novel promotility and prosecretory agents for the treatment of chronic idiopathic constipation and irritable bowel syndrome with constipation // AdvTher. 2009. Vol. 26. № 5. P. 519–530.
25. Scarpignato C., Pelosini I. Management of irritable bowel syndrome: novel approaches to the pharmacology of gut motility // Can J Gastroenterol. 1999. Vol. 13 Suppl. A: 50 A–65 A.
26. Wensel T. M., Luthin D. R. Linaclotide: A Novel Approach to the Treatment of Irritable Bowel Syndrome // Ann Pharmacother. 2011. Nov 1. [Epub ahead of print].
27. Lembo A. J., Kurtz C. B., Macdougall J. E., Lavins B. J., Currie M. G., Fitch D. A., Jeglinski B. I., Johnston J. M. Efficacy of linaclotide for patients with chronic constipation // Gastroenterology. 2010. Vol. 138. № 3. P. 886–895.e1. Epub 2010 Jan 4.
28. Schang J. C., Devroede G., Pilote M. Effects of trimebutine on colonic function in patients with chronic idiopathic constipation: evidence for the need of a physiologic rather than clinical selection // Dis Colon Rectum. 1993. Vol. 36. № 4. P. 330–336.
29. Roman F. J., Lanet S., Hamon J. et al. Pharmacological properties of trimebutine and N-monodesmethyltrimebutine // J Pharmacol Exp Ther. 1999. Vol. 289. N3. P. 1391–1397.
30. Delvaux M., Wingate D. Trimebutine: mechanism of action, effects on gastrointestinal function and clinical results // J Int Med Res. 1997. Vol. 25. № 5. P. 225–246.
31. Taniyama K., Sano I., Nakayama S. et al. Dual effect of trimebutine on contractility of the guinea pig ileum via the opioid receptors // Gastroenterology. 1991. Vol. 101. № 6. P. 1579–1387.
32. Grandjouan S., Chaussade S., Couturier D. et al. A comparison of metoclopramide and trimebutine on small bowel motility in humans // Aliment Pharmacol Ther. 1989. Vol. 3. № 4. P. 387–393.
33. Schang J. C., Muller J., Rico E., Grenier J. F. Accelerator effects of Debridat (trimebutine) on duodenal transit // Med Chir Dig. 1982. Vol. 11. № 5. P. 371–374.
34. Walters J. M., Crean P., McCarthy C. F. Trimebutine, a new antispasmodic in the treatment of dyspepsia // Ir Med J. 1980. Vol. 73. № 10. P. 380–381.
35. Kountouras J. Efficacy of trimebutine therapy in patients with gastroesophageal reflux disease and irritable bowel syndrome // Hepatogastroenterology. 2002. Vol. 49. № 43. P. 193–197.
36. Dupont C. Effect du Trimebutine dans les colopathies fonctionnelles de l’enfant // Medicine Enfance. 1982. Vol. 2. P. 6.
37. Бельмер С. В., Гасилина Т. В., Коваленко А. А., Карпина Л. М. Современные пути коррекции функциональных нарушений органов пищеварения у детей // Вопросы детской диетологии. 2011. № 2. С. 10–14.
38. Ruepert L., Quartero A. O., de Wit N. J., van der Heijden G. J., Rubin G., Muris J. W. Bulking agents, antispasmodics and antidepressants for the treatment of irritable bowel syndrome // Cochrane Database Syst Rev. 2011. Aug 10; (8): CD003460.
39. Menees S. B., Maneerattannaporn M., Kim H. M., Chey W. D. The Efficacy and Safety of Rifaximin for the Irritable Bowel Syndrome: A Systematic Review and Meta-Analysis // Am J Gastroenterol. 2011. Nov 1. [Epub ahead of print.]
40. Whelan K. Probiotics and prebiotics in the management of irritable bowel syndrome: a review of recent clinical trials and systematic reviews // Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2011. Vol. 14. № 6. P. 581–587.
41. Nikfar S., Rahimi R., Rahimi F., Derakhshani S., Abdollahi M. Efficacy of probiotics in irritable bowel syndrome: a meta-analysis of randomized, controlled trials // Dis Colon Rectum. 2008. Vol. 51. P. 1775–1780.
42. Bijkerk C. J., Muris J. W., Knottnerus J. A., Hoes A. W., de Wit N. J. Systematic review: the role of different types of fibre in the treatment of irritable bowel syndrome // Aliment Pharmacol Ther. 2004. Vol. 19. P. 245–251.

Статья опубликована в журнале Лечащий Врач