Современные режимы антибактериальной терапии инфекций нижних дыхательных путей

А. А. Зайцев, кандидат медицинских наук
Т. В. Пучнина
И. Ц. Кулагина
Госпиталь им. Н. Н. Бурденко, Москва

Инфекции нижних дыхательных путей (ИНДП) являются одними из наиболее распространенных заболеваний человека и до настоящего времени занимают ведущее место в структуре заболеваемости и смертности от инфекционных болезней. Так, в отношении заболеваемости внебольничной пневмонией (ВП) известно, что ежегодно общее число взрослых больных ВП в пяти европейских странах (Великобритания, Франция, Италия, Германия, Испания) превышает 3 млн человек, в США регистрируется порядка 5–6 млн случаев заболевания, а в РФ расчетные данные говорят о 1,5 млн заболевших в год [1–3]. Хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) в странах Евросоюза и Северной Америки страдают от 4% до 10% взрослого населения [4]. При этом в структуре общей смертности среди лиц старше 45 лет ХОБЛ занимает 4-е место, уступая только сердечно-сосудистым, цереброваскулярным заболеваниям и пневмонии, ежегодно становясь причиной смерти более 2,75 млн человек [5]. Кроме всего прочего, эксперты ВОЗ прогнозируют, что к 2020 г. общемировая распространенность ХОБЛ переместится с 12-го места на 5-е, а смертность от этого заболевания к 2030 г. удвоится [6].

Этиология ИНДП

В этиологии ВП преимущественное значение имеют Streptococcus pneumoniae, выявляемый в 30–50% случаев заболевания [7], и «атипичные» микроорганизмы, на долю которых приходится от 8% до 30% — Chlamydophila pneumonae, Mycoplasma pneumoniae и Legionella pneumophila [8]. Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae и Pseudomonas aeruginosa встречаются реже (3–10%). Гемофильная палочка выявляется чаще всего у больных ВП с сопутствующей хронической бронхолегочной патологией, у курильщиков. Клиническое значение K. pneumoniae, S. аureus и P. aeruginosa возрастает при наличии таких факторов риска, как алкоголизм, проживание в домах престарелых, наличие сопутствующих заболеваний, длительная терапия пероральными кортикостероидами и частые/повторные курсы антибактериальной терапии [9, 10]. P. aeruginosa выделяется, как правило, у больных с бронхоэктатической болезнью, муковисцидозом.

Основными возбудителями инфекционного обострения ХОБЛ являются H. influenzae, S. pneumoniae и Moraxella catarrhalis, удельный вес которых, по данным различных исследователей, составляет 13–46%, 7–26% и 9–20% соответственно [11–13]. Реже из образцов мокроты больных ХОБЛ выделяют Haemophilus parainfluenzae, S. aureus, P. aeruginosa и представителей семейства Enterobacteriaceae [14, 15]. Удельный вес «атипичных» возбудителей — Mycoplasma pneumoniae и Chlamidophila pneumoniae в развитии обострений составляет порядка 5%, однако точная распространенность данных инфекций пока неизвестна. Так, в одних исследованиях маркеры острой хламидийной инфекции выявляются в 5–10% случаев [16], а в других отсутствуют [17]. Порядка 30% обострений ХОБЛ имеют вирусную природу [18, 19]. Чаще всего выявляют риновирусы — 20–25%, реже вирусы гриппа — 3–10% [13, 20]. Кроме всего прочего, доказано, что вирусная инфекция служит неким «проводником» развития обострения в более чем 50% случаев [21].

Антибиотикорезистентность основных возбудителей ИНДП

Существенную проблему представляет растущая во всем мире резистентность S. pneumoniae к пенициллину. Так, по данным многоцентрового исследования Alexander Project, распространенность резистентных штаммов пневмококка варьирует от 0% до 56% [22]. При этом устойчивость S. pneumoniae к пенициллину часто ассоциируется с резистентностью к другим группам антибиотиков (макролиды, тетрациклины). Данные о резистентности клинических штаммов S. pneumoniae в Российской Федерации в 2006–2009 гг. представлены в табл. 1. Они свидетельствуют о том, что уровень устойчивости пневмококков к пенициллину в нашей стране остается стабильным и не превышает 10%, при этом в большинстве случаев выявляются умеренно резистентные штаммы [23]. В то же время к основному антибиотику, применяемому в амбулаторной практике, — амоксициллину частота умеренно резистентных штаммов не превышает 0,4%. Уровень устойчивости H. influenzae к аминопенициллинам в России также остается низким, составляя 4,7% [24].

Современные режимы антибактериальной терапии ВП

Алгоритм эмпирической антибиотикотерапии ВП представлен в табл. 2. Целесообразно выделять группы пациентов с ВП, различающиеся по степени тяжести заболевания, наличию сопутствующей патологии и предшествующему приему антибактериальных препаратов, что в свою очередь позволяет актуализировать круг потенциальных возбудителей заболевания и, соответственно, определить направления антибактериальной терапии. В соответствии с данным подходом выделяют пациентов с ВП нетяжелого течения, не требующих госпитализации и наблюдающихся в амбулаторных условиях, пациентов с ВП, требующих госпитализации, и больных с тяжелым течением ВП [1].

В отношении амбулаторных пациентов с нетяжелой ВП можно также провести разделение на две группы, которые различаются между собой по этиологической структуре и тактике антибактериальной терапии. В первую группу включены пациенты без сопутствующих заболеваний, не принимавших в последние 3 месяца антибактериальные препараты. В качестве средств выбора рекомендуются амоксициллин или «современные» макролидные антибиотики (азитромицин, кларитромицин). Макролидам следует отдавать предпочтение при непереносимости бета-лактамных антибиотиков или при подозрении на атипичную этиологию заболевания (M. pneumoniae, C. pneumoniae). В то же время использование «респираторных» фторхинолонов (левофлоксацин, моксифлоксацин, гемифлоксацин) у пациентов без сопутствующей патологии и/или при отсутствии факторов риска инфицирования лекарственно-устойчивыми пневмококками не приветствуется, так как широкое использование препаратов данной группы может привести к селекции антибиотикорезистентных штаммов микроорганизмов [3].

Во вторую группу включены пациенты, получавшие в последние 3 месяца антибактериальные препараты, и больные сопутствующими заболеваниями (ХОБЛ, сахарный диабет, застойная сердечная недостаточность, заболевания печени, злоупотребление алкоголем, наркомания, дефицит массы тела, курение). Учитывая вероятность участия в этиологии заболевания полирезистентных пневмококков¹, грамотрицательных микроорганизмов² (в том числе обладающих некоторыми механизмами антибиотикорезистентности), а также ко-инфекции, пациентам данной группы рекомендовано проведение комбинированной терапии — «защищенный» аминопенициллин + макролид. Альтернативой может быть применение «респираторных» фторхинолонов (левофлоксацин, моксифлоксацин, гемифлоксацин). Режимы дозирования препаратов представлены в табл. 3.

Рекомендуемый режим приема антибактериальных препаратов при нетяжелой ВП — пероральный. Парентеральное введение антибиотиков при нетяжелой ВП должно применяться лишь в единичных случаях (например, предполагаемая низкая комплаентность больного). В таких случаях применяются цефалоспорины III поколения (желательно, цефтриаксон). Антибактериальная терапия при нетяжелой ВП может быть завершена по достижении стойкой нормализации температуры тела (< 37,5 °С) в течение 3–4 дней. При таком подходе средняя продолжительность терапии составляет 7–10 дней. В случае наличия клинических и/или эпидемиологических данных о микоплазменной или хламидийной этиологии ВП продолжительность терапии составляет 14 дней.

У пациентов с ВП, требующей госпитализации, стартовая терапия предполагает использование парентеральных антибиотиков, при этом предпочтительным является использование ступенчатой терапии. Рекомендованными режимами терапии являются парентеральные бета-лактамы (бензилпенициллин, ампициллин, «ингибиторозащищенные» аминопенициллины, цефалоспорины III поколения) в комбинации с «современными» макролидами (азитромицином либо кларитромицином) для перорального приема. Доказано, что наличие в стартовом режиме терапии препарата, активного в отношении «атипичных» микроорганизмов, улучшает прогноз и сокращает продолжительность пребывания пациентов в стационаре [1, 3]. Кроме того, комбинированная терапия «бета-лактам + макролид» характеризуется более низкой частотой неэффективности терапии по сравнению с монотерапией [25, 26]. Альтернативным режимом лечения является ступенчатая терапия «респираторными» фторхинолонами (левофлоксацин, моксифлоксацин).

Режим терапии в случае тяжелой ВП у госпитализированных в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) пациентов должен быть направлен против S. pneumoniae, Legionella spp., представителей рода Enterobacteriaceae. В этой связи препаратами выбора для лечения ВП в ОРИТ являются внутривенные цефалоспорины III поколения или «ингибиторозащищенные» пенициллины (амоксициллин/клавуланат) в комбинации с макролидами для внутривенного введения (эритромицин, кларитромицин, спирамицин и азитромицин). Альтернативой является парентеральное использование «респираторных» фторхинолонов (левофлоксацин, моксифлоксацин) в комбинации с цефалоспоринами III поколения (цефотаксим, цефтриаксон). В случае тяжелой ВП, вызванной P. aeruginosa³, препаратами выбора являются цефтазидим, цефепим, цефоперазон/сульбактам, тикарциллин/клавуланат, пиперациллин/тазобактам, карбапенемы (меропенем, имипенем), ципрофлоксацин. Все вышеуказанные препараты можно применять в монотерапии либо в комбинации с аминогликозидами II–III поколения (нетилмицин, амикацин). При подозрении на аспирацию рекомендовано применение амоксициллина/клавуланата, амоксициллина/сульбактама, цефоперазона/сульбактама, тикарциллина/клавуланата, пиперациллина/тазобактама, карбапенемов.

Обострение ХОБЛ

Классическими признаками, характеризующими обострение заболевания, являются критерии, предложенные Anthonisen N. и соавт. [27]: появление или усиление одышки; увеличение объема отделяемой мокроты и усиление гнойности мокроты. Наличие всех трех вышеуказанных критериев описывается как I тип, двух из них — как II тип, одного — как III тип обострения заболевания. Наибольший эффект от применения антибиотиков наблюдается при наличии всех трех признаков [28], а также у лиц с выраженной бронхообструкцией [29]. Напротив, отсутствие гнойной мокроты является надежным предиктором небактериальной этиологии обострения, что делает назначение антибиотиков нецелесообразным [30]. Показаниями к назначению антимикробных препаратов при обострении ХОБЛ являются [31]:

• обострение ХОБЛ I типа;
• обострение ХОБЛ II типа при наличии гнойной мокроты;
• любое обострение ХОБЛ, требующее проведения неинвазивной или искусственной вентиляции легких.

Алгоритм антибактериальной терапии пациентов с инфекционным обострением ХОБЛ представлен в табл. 4. Антибиотиками выбора у пациентов с простым/неосложненным обострением ХОБЛ (нечастые (< 4) обострения заболевания в течение 12 месяцев, возраст до 60 лет, отсутствие серьезной сопутствующей патологии, незначительные или умеренные нарушения бронхиальной проходимости — объем форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ₁) ≥ 50% от должных значений) являются амоксициллин, «современные» макролиды (азитромицин, кларитромицин) и цефуроксима аксетил.

Напротив, в группе пациентов, переносящих осложненное обострение ХОБЛ (возраст пациента ≥ 60 лет, и/или выраженные нарушения вентиляционной функции легких — ОФВ₁ < 50% от должных значений, и/или наличие серьезных сопутствующих заболеваний — сахарный диабет, застойная сердечная недостаточность, заболевания печени и почек с нарушениями их функции и др., и/или ≥ 4 обострения в течение 12 месяцев, и/или госпитализации по поводу обострения в предшествующие 12 месяцев, и/или использование системных глюкокортикостероидов или антибиотиков в предшествующие 3 месяцев), рекомендуется применение «респираторных» фторхинолонов (левофлоксацин, моксифлоксацин, гемифлоксацин) или ингибиторозащищенных пенициллинов. Присутствие же факторов риска синегнойной инфекции (ОФВ1 < 35% от должных значений, хроническое отделение гнойной мокроты, наличие бронхоэктазов, предшествующее выделение P. aeruginosa из мокроты) определяет выбор в пользу левофлоксацина.

Продолжительность антибактериальной терапии составляет, как правило, не менее 7 дней. Путь введения антибиотиков выбирается исходя из степени тяжести обострения. Режимы дозирования препаратов представлены в табл. 3. Для амбулаторных пациентов предпочтительным является пероральный прием антимикробных препаратов, в случае тяжелого обострения возможно назначение парентеральных антибиотиков. В случае клинической неэффективности, рецидива или возникновения очередного обострения ХОБЛ в течение трех месяцев после проведения курса антибактериальной терапии целесообразно назначать препарат, обладающий клинической и микробиологической эффективностью в отношении потенциального возбудителя обострения, но относящийся к другому классу антибиотиков.

Литература

1. Чучалин А. Г., Синопальников А. И., Козлов Р. С. и соавт. Внебольничная пневмония у взрослых. Практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике. Москва: 2010. 82 с.
2. Woodhed M., Blasi F., Ewig S. et al. Guidelines for the management of adult lower respiratory tract infections // Eur Respir J. 2005; 26: 1138–1180.
3. Mandell L. A., Wunderink R. G., Anzueto A. et al. Infectious Diseases Society of America/American Thoracic Society Consensus Guidelines on the Management of Community-Acquired Pneumonia in Adults. Доступно на: http: // www.thoracic.org/sections/publications/statements/pages/mtpi/idsaats-cap.html.
4. Roche N., Huchon G. Epidemiology of chronic obstructive pulmonary disease // Rev Prat. 2004; 54 (13): 1408–1413.
5. World Health Report 2000. Health systems: improving performance. Annex table 3. 2000 World Health Organization. Geneva, Switzerland.
6. Lopez A. D., Murray C. The global burden of disease 1990–2020 // Nat Med. 1998; 4: 1241–1243.
7. Jokinen C., Heiskanen L., Juvonen H. et al. Microbial etiology of community-acquired pneumonia in the adult population of 4 municipalities in Eastern Europe // Clin Infect Dis. 2001; 32: 1141–1154.
8. Marrie T. J., Peeling R. W., Fine M. J. et al. Ambulatory patients with community-acquired pneumonia: the frequency of atypical agents and clinical course // Am J Med. 1996; 101: 508–515.
9. Paganin F., Lilienthal F., Bourdin A. et al. Severe community-acquired pneumonia: assessment of microbial aetiology as mortality factor // Eur Respir J. 2004; 24: 779–785.
10. Arancibia F., Bauer T. T., Ewig S. et al. Community-acquired pneumonia due to gram-negative bacteria and Pseudomonas aeruginosa: incidence, risk, and prognosis // Arch Intern Med. 2002; 162: 1849–1858.
11. Sethi S. Bacteria in exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease // The Proceedings of the American Thoracic Society. 2004; 1: 109–4.
12. Murphy T., Parameswaran G. Moraxella catarrhalis, a human respiratory tract pathogen // Clin Infect Dis. 2009; 49 (1): 124–131.
13. Sethi S., Murphy T. Infection in the pathogenesis and course of chronic obstructive pulmonary disease // N Engl J Med. 2008; 359: 2355.
14. Murphy T., Brauer A., Eschberger K. et al. Pseudomonas aeruginosa in chronic obstructive pulmonary disease // Am J Respir Crit Care Med. 2008; 177 (8): 853–860.
15. Donaldson G., Seemungal T., Bhowmik A. et al. The relationship between exacerbation frequency and lung function decline in chronic obstructive pulmonary disease // Thorax. 2002; 57: 847–852.
16. Sethi S. Infectious exacerbations of chronic bronchitis: diagnosis and management // J Antimicrob Chemother. 1999; 43 (Suppl. A): 97–105.
17. Diederen B., van der Valk P., Kluytmans J. et al. The role of atypical respiratory pathogens in exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease // Eur Respir J. 2007; 30: 240–244.
18. Sethi S., Murphy T. F. Bacterial Infection in Chronic Obstructive Pulmonary Disease in 2000: a State-of-the-Art Review // Clinical Microbiology Reviews. 2001; 14 (2): 336–363.
19. De Serres G., Lampron N., La Forge J. et al. Importance of viral and bacterial infections in chronic obstructive pulmonary disease exacerbations // J Clin Virol. 2009; 46 (2): 129–33.
20. Seemungal T., Harper-Owen R., Bhowmik A. et al. Rhinovirus infects the lower respiratory tract during COPD exacerbation // Thorax. 1999; 54 (Suppl 3): Abstract.A70.
21. Kherad O., Rutschmann O. Viral Infections as a Cause of Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) Exacerbation // Praxis. 2010; 99 (4): 235–240.
22. Jacobs M. R., Felmingham D., Appelbaum P. C. et al. The Alexander Project 1998–2000: susceptibility of pathogens isolated from community-acquired respiratory tract infections to commonly used antimicrobial agents // J Antimicrob Chemother. 2003; 52: 229–246.
23. Козлов Р. С., Сивая О. В., Кречикова О. И., Иванчик Н. В. с соавт. Динамика резистентности Streptococcus pneumoniae к антибиотикам в России за период 1999–2009 гг. (Результаты многоцентрового проспективного исследования ПеГАС) // Клин. микробиол. антимикроб. химиотер. 2010; 12 (4): 329–341.
24. Решедько Г. К., Козлов Р. С. Состояние резистентности к антиинфекционным химиопрепаратам в России. В кн.: Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии. Под ред. Л. С. Страчунского, Ю. Б. Белоусова, С. И. Козлова. М., 2007; с. 32–47.
25. Menendez R., Torres A., Zalacain R. et al. Risk factors of treatment failure in community acquired pneumonia: implications for disease outcome // Thorax. 2004. Vol. 59. P. 960–965.
26. Arancibia F., Ewig S., Martinez J. et al. Antimicrobial treatment failures in patients with community-acquired pneumonia: causes and prognostic implications // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 2000. Vol. 162. P. 154–60.
27. Anthonisen N., Manfreda J., Warren C. et al. Antibiotic therapy in exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease // Ann Intern Med. 1987; 106: 196–204.
28. Ram F., Rodriguez-Roisin R., Granados-Navarrete A. et al. Antibiotics for exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease // Cochrane Database Syst Rev. 2006; (2): CD004403.
29. Allegra L., Blasi F., de Bernardi B. et al. Antibiotic treatment and baseline severity of disease in acute exacerbations of chronic bronchitis: a re-evaluation of previously published data of a placebo-controlled randomized study // Pulm Pharmacol Ther. 2001; 14: 149–155.
30. Stockley R., O’Brien C., Pye A. et al. Relationship of sputum color to nature and outpatient management of acute exacerbations of COPD // Chest. 2000; 117: 1638–1645.
31. Чучалин А. Г., Синопальников А. И., Козлов Р. С., Романовских А. Г., Рачина С. А. Инфекционное обострение ХОБЛ: практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике. Пособие для врачей: 2005. 37 с. Доступно на: http://www.antibiotic.ru/files/pdf/copd-2005-project.pdf.

Статья опубликована в журнале Лечащий Врач