Неалкогольная жировая болезнь печени – взаимосвязи с метаболическим синдромом | Бабенко А.Ю., Лаевская М.Ю.

Статья посвящена взаимосвязи неалкогольной жировой болезни печени с метаболическим синдромом. Приводятся современные алгоритмы диагностики и лечения с использованием инновационных методик.

    Обзор литературы выполнен частично в рамках гранта РНФ (соглашение № №17-75-30052 «Разработка персонализированной терапии ожирения и сахарного диабета 2 типа в целях снижения сердечно-сосудистых рисков»).

    Интерес к проблеме метаболического синдрома (МС) не угасает на протяжении многих лет, что связано с его крайне стремительным распространением в мире. 
В свою очередь, неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) является наиболее распространенным хроническим заболеванием печени во всем мире, затрагивая около 25% населения, при этом самая высокая распространенность отмечается у населения западных стран [1, 2]. НАЖБП тесно связана с ожирением, сахарным диабетом (СД) типа 2, дислипидемией (ДЛП) и другими метаболическими факторами риска, входящими в МС, и во многих странах рассматривается как печеночный компонент МС. Многочисленные исследования демонстрируют, что увеличение распространенности НАЖБП происходит параллельно с эпидемией ожирения и МС [2–4]. Более того, распространенность НАЖБП увеличивается по мере увеличения числа компонентов МС и тяжести ожирения [5]. В исследовании M.V. Machado et al. [6] гипертриглицеридемия (p=0,018) и МС (p=0,040) были независимыми факторами, связанными с развитием неалкогольного стеатогепатита (НАСГ). 
    В Российской Федерации, по данным исследований DIREG 1 и DIREG 2, частота выявления НАЖБП в 2007 г. составила 27%, а в 2014 г. — 37,1% (прирост более 10%), в результате чего она заняла первое место среди заболеваний печени (71,6%) [7].
    У большинства больных НАЖБП представлена в форме относительно доброкачественного стеатоза или неалкогольной жировой дистрофии печени (НАЖДП), но в ряде случаев может прогрессировать до более агрессивно протекающего НАСГ с исходом в цирроз печени и/или гепатоцеллюлярную карциному (ГЦК). Так, при естественном течении НАЖБП через 8–13 лет примерно у 12–40% пациентов с НАЖДП возникает НАСГ, у 15% больных НАСГ развиваются цирроз печени и печеночная недостаточность, а у 7% больных циррозом печени в течение 10 лет – ГЦК [8]. Хотя развитие НАСГ ассоциируется с увеличением печеночной смертности, основной причиной смерти этих больных, как и пациентов с множественными компонентами МС, являются сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ). Это надо учитывать при планировании профилактических и лечебных мероприятий [9, 10].

    Патогенез

    Высокая частота развития НАЖБП при МС обусловлена единым патогенезом, краеугольным камнем которого является инсулинорезистентность (ИР). Как первопричину все же следует обозначить избыточное потребление богатой животными жирами и легкоусваиваемыми углеводами пищи, что ведет к избыточному поступлению свободных жирных кислот (СЖК) из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) в кровоток и затем в ткани. Избыточное депонирование триглицеридов (ТГ) в белых адипоцитах приводит к изменению адипоцитокинового баланса и ингибированию антилиполитической активности инсулина и, как следствие, – к избыточному поступлению СЖК в портальную систему и печень. Возникающая вследствие ИР адаптивная гиперинсулинемия индуцирует апрегуляцию транскрипционных факторов, регулирующих в печени липогенез de novo и ингибирование β-оксидации жирных кислот (ЖК), усиливая накопление ТГ в печени [11]. В целом увеличенное депонирование ТГ в печени обусловлено как увеличением запасания ЖК и липогенезом de novo, так и снижением удаления липидов путем b-окисления ЖК и секреции липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) / ТГ. Между прогрессией ожирения и НАЖБП существует двусторонняя связь – висцеральное ожирение приводит к нарушению баланса адипоцитокинов, а гепатоциты в ответ на избыточное поступление СЖК продуцируют гепатокины, которые также участвуют в патогенезе НАЖБП. В частности, гепатокин фетуин-А значимо усиливает воспаление печеночной ткани и ИР, ингибируя тирозинкиназу рецептора инсулина как в печени, так и в скелетных мышцах [12]. 
    ИР и повышение содержания жира в печени являются главными детерминантами прогрессии НАЖБП в стеатогепатит, фиброз, цирроз и ГЦК благодаря феномену липотоксичности и развитию липоапоптоза гепатоцитов. Избыток ЖК в условиях ИР и измененной активности фосфатидилинозитол-3-киназы является субстратом для гиперпродукции таких липотоксичных метаболитов, как диацилглицерол, ацетил-коэнзим А и керамиды. Провоспалительные цитокины (TNF-α, IL-6), в избытке продуцируемые гипертрофированными висцеральными адипоцитами, усиливают воспаление и фиброз.
    В патогенезе НАЖБП, кроме накопления избыточного количества ТГ в печени, важную роль играет индукция оксидативного стресса. Среди ее причин обсуждается уменьшение продукции оксида азота эндотелием как следствие нарушения чувствительности к инсулину в эндотелиоцитах, что сопровождается дефицитом его антиатерогенных, противовоспалительных и антиапоптотических эффектов [13].
    Соответственно, именно эти нарушения являются основными точками приложения патогенетической терапии НАЖБП, а ее конечной целью становится предотвращение воспаления и фиброза в ткани печени.

    Диагностика

    С учетом высочайшей частоты НАЖБП у пациентов с ожирением и MС скрининг НАЖБП в этой группе должен быть обязательным компонентом обследования, а ее выявление и ранняя коррекция имеют важное прогностическое значение. В частности, было показано, что сочетание МС и стеатоза печени является сильным предиктором развития НАСГ и коррелирует с повышенным риском развития фиброза печени [14]. 
    Методы лабораторной и инструментальной диагнос­тики НАЖБП являются ведущими, т. к. заболевание носит малосимптомный характер и возможности клинической диагностики малоперспективны. Кроме того, используемые в диагностике маркеры и шкалы обеспечивают важную прогностическую информацию, позволяя идентифицировать группы с наиболее высоким риском развития фиброза и цирроза. Это позволяет обеспечить дифференцированный подход с более пристальным наблюдением и более интенсивным лечением в группах высокого риска прогрессирования.
    «Золотым стандартом» выявления и оценки выраженности НАЖБП является биопсия печени. Только этот метод позволяет отличить НАЖДП от НАСГ и определить степень фиброза печени. На биопсии печени диагноз НАЖДП подтверждается признаками стеатоза, поражающего более 5% гепатоцитов. Признаки специфического лобулярного воспаления и баллонирования гепатоцитов, выявленные на биопсии печени, позволяют идентифицировать НАСГ. Этот метод позволяет оценить выраженность фиброзных изменений с градацией по шкале NAS (NAFLD activity score – шкала оценки активности НАЖБП): 0, 1a, 1b, 1c, 2, 3. Однако биопсия печени является инвазивным методом и связана с существенным риском осложнений (включая болевой синдром и кровотечение) и является довольно дорогостоящей. Кроме того, ее точность не является 100-процентной, т. к. биопсия оценивает только небольшую часть паренхимы печени, что снижает ее диагностическую ценность, с учетом гетерогенности распределения и степени выраженности стеатогепатита/фиброза в печени [14, 15]. Поэтому важными задачами современных исследований являются идентификация неинвазивных методов выявления фиброза печени и его предикция.
    На современном этапе НАЖБП может быть диагностирована с помощью таких неинвазивных визуализирующих методов, как ультразвуковое исследование (УЗИ) печени, эластография («Фиброскан»), компьютерная томография (КТ) или магнитно-резонансная томография (МРТ), на которых выявляется стеатоз или жировая инфильтрация печени. Метод эластографии достаточно перспективен в оценке риска фиброза и идентификации кандидатов на биопсию печени. Он имеет наиболее высокую степень точности в прогнозировании прогрессирующего фиброза с 95% чувствительностью и 90% специфичностью [16–18]. 
    Активно ведется разработка лабораторных методов оценки риска развития НАСГ и фиброза у пациентов с НАЖБП. В настоящее время предложен ряд шкал, с высокой степенью точности оценивающих риск этих событий. 
    Рутинные методы лабораторной диагностики для оценки патологии печени, включающие панель печеночных ферментов и маркеров (билирубин, аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (AСT), g-глутамилтранспептидаза (ГГT)), альбумин, ферритин, общий анализ крови и протромбиновое время или международное нормализованное отношение (МНО), могут быть использованы, но ценность каждого отдельно взятого теста весьма ограниченна. Так, повышение уровня АЛТ и АСТ в 2–5 раз выявляется примерно у 1/3 больных с НАЖБП, и степень его повышения слабо коррелирует с тяжестью болезни. Соответственно, их оценка непригодна для определения прогноза НАЖБП. Более привлекательны комбинированные шкалы, включающие несколько наиболее информативных параметров. Перечень этих шкал включает: шкалу фиброза НАЖБП (NFS), «ФиброТест», APRI (АСТ/тромбоциты >1), отношение АСТ/АЛТ > 0,9 (1), Fib-4, шкалы ВААТ, BARD, европейскую шкалу фиброза (ELF), FibroMeter. При сравнении их прогностической ценности между собой с контролем биопсией печени наиболее информативными оказались NFS, Fib-4, FibroMeter. Достоинством NFS является способность прогнозировать не только развитие прогрессирующего фиброза, но и риск смерти. 
    В соответствии с современными рекомендациями у пациентов, идентифицированных как имеющие высокий риск прогрессирования НАЖБП, мониторинг должен включать повторную биопсию печени после не менее чем 5-летнего наблюдения [20].

    Лечение

    На сегодняшний день не существует стандартного метода лечения НАЖБП, основанного на доказательной базе. Поскольку НАЖБП часто сочетается с ожирением, СД, гиперлипидемией, гипертонией, лечение таких пациентов является междисциплинарным мероприятием, направленным на устранение факторов риска развития НАСГ, включая МС [21]. В рекомендациях NICE (Национальный институт здоровья и оказания помощи, Великобритания) отмечено, что факторами риска, которые имеют наибольшее прогнозирующее значение для НАЖБП у взрослых, являются сахарный диабет 2-го типа, уровень ТГ ≥ 1,7 ммоль/л и уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП)
    Важнейшим компонентом лечения НАЖБП является физическая активность. Энергичная аэробная активность (всего 75 мин в неделю) уменьшает стеатоз печени и улучшает чувствительность к инсулину в мышечной ткани. Предполагается, что аэробные упражнения усиливают окисление и экспорт СЖК из печени, что приводит к снижению ИР, способствует высвобождению противовоспалительных факторов из мышечной ткани [26]. Наибольший успех в снижении веса был продемонстрирован у пациентов, которые сочетали диетические изменения с физическими упражнениями. Исследования показали, что такие пациенты, достигая более 10% общей потери массы тела, имеют самый выраженный регресс НАСГ на биопсии печени через 1 год [27].

    Препараты для снижения веса

    Если диета и физические упражнения не дают результата, можно рассмотреть вопрос о назначении препаратов для снижения веса. К сожалению, пока качественные РКИ по вес-снижающим препаратам на больших группах пациентов, с адекватным контролем динамики выраженности НАЖБП (биопсия, современные методы визуализации) единичны. Так, одно РКИ представлено по орлистату (ингибитор панкреатической липазы) [28]. Результаты продемонстрировали четкую зависимость действия на течение НАЖБП от потери веса: у пациентов, снизивших вес на 9% и более, отмечалось уменьшение гистологических признаков НАСГ, баллонирования гепатоцитов и воспаления по сравнению с пациентами, не достигшими существенной потери веса, что свидетельствует об отсутствии собственных позитивных эффектов в отношении НАЖБП. В РФ, кроме орлистата, для лечения ожирения зарегистрированы метформин и агонист глюкагоноподобного пептида 1 (аГПП-1) лираглутид в дозе 3 мг.

    Бариатрическая хирургия

    При неэффективности всех вмешательств по снижению веса альтернативой в лечении может стать бариатрическая хирургия (резекция желудка с формированием анастомоза по Ру, бандажирование желудка, рукавная гастропластика, желудочное шунтирование, билиопанкреатическое шунтирование). Показано, что бариатрическая хирургия может положительно влиять на течение НАСГ. В ряде исследований продемонстрировано уменьшение выраженности печеночного стеатоза, воспаления и фиброза у пациентов с НАЖБП после бариатрической хирургии [29]. Исследования с биопсией печени продемонстрировали разрешение стеатоза у 75% пациентов с НАЖБП, которые подверглись бариатрической хирургии, у 58% пациентов наблюдалась регрессия фиброза [30]. Хотя сейчас это вмешательство не входит в рекомендации по лечению НАЖБП, безусловно, оно будет полезно с целью снижения веса и коррекции других составляющих МС. 

    Антиоксиданты и добавки

    Считается, что эти препараты уменьшают окислительный стресс гепатоцитов у пациентов с активным НАСГ, хотя их механизм действия точно не определен. За исключением витамина Е, по многим из этих соединений нет крупных РКИ с участием пациентов с НАЖБП. Витамин Е является антиоксидантом, который, как полагают, воздействует на различные мишени, включая трансформирующий фактор роста бета 1 (TGF-β1), PPAR (Peroxisome proliferator-activated receptors – рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом), и несколько генов, регулирующих апоптоз [31]. По данным РКИ, у взрослых пациентов с подтвержденным биопсией НАСГ витамин Е в дозе 800 МЕ/сут в течение 96 нед. продемонстрировал снижение выраженности стеатоза, регрессию баллонной дегенерации гепатоцитов и признаков воспаления по сравнению с группой плацебо [32]. Тем не менее регресса фиброза печени не отмечалось, конечная точка была достигнута в том же исследовании только с помощью присоединения пиоглитазона (47%, p=0,001 против плацебо). Витамин Е в дозе, используемой в этих исследованиях (800 МЕ/сут), оказался безопасным у пациентов с НАСГ без СД 2. Однако его долгосрочная безопасность и эффективность не были полностью установлены при НАСГ, и он не был протестирован у пациентов с СД 2. Он также не изучался у пациентов с прогрессирующим заболеванием печени или циррозом. Основные проблемы безопасности долгосрочного введения витамина Е включают повышенный риск развития геморрагического инсульта и рака предстательной железы [33, 34]. Руководства по лечению AASLD (American Association for the Study of Liver Diseases – Американская ассоциация по изучению заболеваний печени) для пациентов с подтвержденным биопсией НАСГ включают использование высоких доз витамина E у пациентов без цирроза, у которых нет СД [15]. 
    Другие антиоксиданты, такие как селен, бетаин, аминокислоты с разветвленной цепью (лейцин, L-изолейцин и L-валин), используемые в различных добавках, считаются важными в регуляции метаболизма глюкозы и липидов, однако не доказали способность снижать выраженность НАЖБП/НАСГ в РКИ у людей [35]. 
    С учетом того, что увеличение числа компонентов МС сопровождается увеличением риска развития и прогрессирования НАЖБП, адекватное лечение каждого компонента является важной задачей профилактики и лечения НАЖБП.
    Коррекция липидного профиля у пациентов с НАЖБП является важным звеном терапии, т. к. снижает риски, связанные с ССЗ, МС, и ассоциированную с ними смертность. Отличительными чертами ДЛП, связанной с НАЖДП/НАСГ, являются высокий уровень ТГ в плазме, низкая концентрация ХС-ЛПВП и увеличение количества аполипопротеина B и холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП).

    Препараты, изменяющие метаболизм холестерина

    Большинство исследований с препаратами, которые изменяют метаболизм холестерина, такими как статины (ингибиторы HMG-CoA редуктазы) или эзетимиб (ингибитор абсорбции холестерина в кишечнике), были низкого качества и не проводились специально у пациентов с подтвержденным биопсией НАСГ [36, 37]. В нескольких небольших краткосрочных неконтролируемых исследованиях сообщалось о снижении активности АЛТ в плазме или об уменьшении стеатоза при визуализации (МРТ), однако единственное контролируемое исследование по статинам с гистологией печени в качестве первичной конечной точки дало отрицательный результат [38]. Между тем было показано, что статины при использовании у пациентов с ДЛП и НАЖБП уменьшают риски, связанные с ССЗ и МС, вследствие чего их назначение необходимо. AASLD постулировала, что статины можно безопасно вводить пациентам с ДЛП и НАСГ даже при установлении ранее существовавших повышенных уровней АЛТ, АСТ, однако их следует избегать у пациентов с уровнями трансаминаз, превышающими в 3 раза верхний предел нормы [39]. 
    В небольших исследованиях сообщалось, что эзетимиб уменьшает уровень АЛТ, стеатоз, но не фиброз [40–42]. Тем не менее японские рекомендации по лечению НАСГ 2015 г. рекомендуют эзетимиб как потенциальное лечение гиперхолестеринемии при НАЖБП (уровень C) [29].

    Фибраты

    Еще одна группа гиполипидемических препаратов, влияние которых на НАЖДП/НАСГ  оценивалось в РКИ, – фибраты (агонисты PPARα). Активация PPARα снижает уровень ТГ в плазме и увеличивает уровень ХС-ЛПВП через ряд механизмов, которые включают повышенное печеночное бета-окисление, активацию липопротеиновой липазы, модуляцию печеночных липогенных путей и стимуляцию синтеза основных аполипопротеинов. Однако несмотря на их многочисленные эффекты в отношении метаболизма липидов, они не улучшают чувствительность к инсулину в жировой ткани, печени или скелетных мышцах [111] и не оказывают влияния на уровень трансаминаз, концентрацию ТГ в печени (по МРТ), гистологию при НАСГ [43, 44]. Фибраты снижают риск сердечно-сосудистых событий при добавлении к статинам у пациентов с СД 2 и МС, имеющих ТГ плазмы > 200 мг/дл и низкий уровень ХС-ЛПВП. Новый и более селективный агонист PPARα (K-877), который, как представляется, обладает большей активностью, чем фенофибрат, находится в РКИ фазы 2. У 423 пациентов с гипертриглицеридемией он значительно уменьшал уровень ферментов печени при добавлении к статину, но этот многообещающий результат необходимо подтвердить в дальнейших исследованиях [45].

    Омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты

    Некоторые исследования показали, что при потреблении омега-3 ЖК уменьшаются стеатоз печени и гипертриглицеридемия. AASLD не одобряет использование омега-3 ЖК для лечения пациентов только с НАЖБП, однако их использование у пациентов, имеющих сочетание гипертриглицеридемии и НАЖБП, является целесообразным [25]. 

    Блокаторы ренин-ангиотензиновой системы (РАС)

    В лечении АГ у пациентов с НАЖБП наилучшим образом себя зарекомендовали блокаторы РАС. Есть мнение, что фармакологическое влияние на РАС может оказывать благоприятное воздействие на состояние печени у пациентов с НАЖБП. В небольшом пилотном исследовании введение лозартана (50 мг/сут) в течение 48 нед. у 7 пациентов с НАСГ уменьшало циркулирующие маркеры фиброза печени, уровни TGF-β в плазме, а также воспаление и фиброз печени у 4 пациентов [46]. Еще в одном небольшом РКИ было зафиксировано уменьшение уровня АЛТ плазмы и стеатоза через 20 мес. по сравнению с исходным [47].  Однако в самом убедительном исследовании на сегодняшний день у 137 пациентов с подтвержденным биопсией НАСГ Torres et al. не наблюдали никакой дополнительной пользы от комбинации росиглитазона и лозартана (50 мг/сут) по сравнению с одним росиглитазоном [48]. 

    Антигипергликемические агенты

    Метформин является сенситайзером инсулина, используемым в качестве терапии первой линии для лечения СД 2. Ранние неконтролируемые исследования метформина у пациентов с НАЖБП/НАСГ показали многообещающие результаты в плане уменьшения выраженности стеатогепатоза, уменьшения гепатомегалии, хотя они были связаны скорее с потерей веса, чем с самим препаратом [49]. Однако отдаленные результаты терапии метформином при НАСГ оказались неудовлетворительными в отношении воспалительных и фибротических изменений в печени [50]. Таким образом, метформин рекомендуется в качестве терапии НАСГ только в случае наличия МС, предиабета или СД 2. 

    Инкретиномиметики

    Агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 (аГПП-1) (лираглутид, эксенатид, дулаглутид) привлекли к себе внимание как возможная терапевтическая опция для пациентов с НАЖБП и ожирением (МС) и/или СД 2, учитывая их воздействие не только на уровень глюкозы в плазме, но и на вес, АД и липиды. Глюкагоноподобный пептид 1 (ГПП-1) – инкретин (интестинальный гормон, регулирующий секрецию инсулина), вырабатываемый L-клетками подвздошной кишки; аГПП-1 не так быстро инактивируются дипептидилпептидазой-4 (ДПП-4) – ферментом, ответственным за деградацию ГПП-1, как сам ГПП-1, что позволяет усилить секрецию инсулина, снизить уровень глюкозы в крови после приема пищи и вызвать потерю веса через множественные механизмы [51]. По данным РКИ 3 фазы, аГПП-1снижают НbА1с в среднем на 1–1,5%, вес – на 2–5 кг и более; у 50% больных позволяют достигнуть снижения веса более чем на 5%, а также обеспечивают снижение уровня ТГ на 12% и повышение уровня ХС-ЛПВП на 24%. Важным преимуществом является их способность снижать вес за счет уменьшения количества именно висцерального жира [52–55]. В ряде клинических исследований продемонстрировано потенциальное преимущество аГПП-1 у пациентов с диабетом и НАЖБП. Так, в мета­анализе исследований LEAD (Liraglutide Efficacy and Action in Diabetes) наблюдалось значительное снижение уровня АЛТ в плазме и стеатоза печени, оцененного по КТ на дозе лираглутида 1,8 мг, но не на более низких дозах (0,6 мг, 1,2 мг), что коррелировало с величиной потери веса [56]. Напротив, в исследовании Cuthbertson et al. [57] сообщили о значительном (на 42%) снижении содержания ТГ в печени у 25 пациентов с СД 2, получавших либо эксенатид, либо лираглутид в течение 6 мес., что коррелировало с улучшением гликемического контроля, но не с потерей веса. Это позволяет предположить наличие независимых от вес-
снижающего эффекта механизмов действия аГПП-1 на НАЖБП. В наиболее крупном на сегодняшний день исследовании LEAN (Liraglutide Efficacy and Action in Non-alcoholic steatohepatitis) продемонстрировано значимое улучшение гистологических признаков в группе из 52 пациентов с НАСГ, доказанным биопсией, получавших в течение 48 нед. лираглутид в дозе 1,8 мг в день. При этом у 39% пациентов, получавших лираглутид, отмечалось разрешение НАЖБП по сравнению с только 9% в группе плацебо [58]. Хотя проявления фиброза не улучшались на лираглутиде, его прогрессирование отмечалось значительно реже, чем в группе плацебо (p=0,04) [59].
    Лираглутид в дозе 3 мг пока не оценен в крупных РКИ как препарат для лечения НАЖБП, хотя перспективы его достаточно высоки, учитывая результаты по оценке данного препарата в дозе 1,8 мг. 

    Ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (иДПП-4)

    Этот класс препаратов оказывает глюкозоснижающее действие, главным образом путем блокирования фермента ДПП-4, который расщепляет ГПП-1 [60]. Их влияние на НАЖБП/НАСГ в целом мало изучено, РКИ по большинству препаратов не проводились, однако положительные эффекты были отмечены в экспериментальных исследованиях [61]. Снижение уровня АЛТ было отмечено в некоторых исследованиях с ситаглиптином. Терапия вилдаглиптином в течение 6 мес. приводила к умеренному снижению концентрации АЛТ в плазме и уменьшению стеатоза печени (от 7,3 до 5,3%, измеренных с помощью МРТ и спектроскопии, нормальное значение составляет 5,5%) [62]. Дальнейшие исследования необходимы для получения более полной информации о действии данного класса препаратов на НАЖБП.

    Ингибиторы натрий-глюкозных котранспортеров 2 (иНГКТ-2, глифлозины)

    Это самая новая по времени регистрации в РФ группа антидиабетических препаратов. Глифлозины ингибируют реабсорбцию глюкозы в проксимальных канальцах почки, вызывая глюкозурию и, как следствие, снижение уровня глюкозы крови и НbА1c на 0,3–1,0% в зависимости от исходного уровня гликемии [63]. Кроме того, их применение приводит к снижению массы тела из-за потери калорий с мочой в среднем на 2–3 кг за 24 нед. [64, 65]. Что важно, снижение массы тела происходило главным образом за счет уменьшения количества жировой ткани в организме, что было установлено по данным двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии на 24-й нед. Более того, по данным МРТ были выявлены достоверное уменьшение висцеральной жировой ткани (р=0,0063) и клинически значимое уменьшение окружности талии (р=0,0143) [66]. Объединенный анализ данных 12 РКИ показал снижение систолического АД на –4,4 мм рт. ст., а диастолического АД – на –2,1 мм рт. ст. Кроме того, иНГКТ-2 умеренно снижают уровень ТГ, повышают уровень ХС-ЛПВП и уменьшают уровень мочевой кислоты [67, 68]. Завершились исследования, продемонстрировавшие снижение риска сердечно-сосудистых событий и смерти [64, 69, 70], что может представлять интерес, учитывая повышенный сердечно-сосудистый риск пациентов с НАЖБП и МС. Таким образом, способность иНГКТ-2 оказывать позитивное влияние на различные компоненты МС позволяет ожидать улучшения состояния и пациентов с НАЖБП. Лечение канаглифлозином [71] или дапаглифлозином [65] сопровождалось уменьшением уровня АЛТ в плазме, однако исследований, оценивающих их влияние на гистологию печени, пока нет.

    Тиазолиндионы (глитазоны)

    Действие тиазолиндионов (глитазонов) на течение НАЖБП оценено в ряде РКИ, и их позитивный эффект не вызывает сомнений. Они модулируют транскрипционный фактор PPAR-γ, увеличивая дифференцировку и митотическую активность адипоцитов, улучшая адипокиновый баланс, что сопровождается улучшением чувствительности тканей к инсулину. Глитазоны уменьшают концентрацию маркеров кардиоваскулярного риска и воспаления (ингибитора активатора плазминогена 1-го типа, С-реактивного белка, матриксной металлопротеиназы) [72, 73]. Они продемонстрировали способность предотвращать трансформацию предиабета в диабет у пациентов высокого риска [74], что может быть связано с их способностью уменьшать стеатоз печени и, соответственно, печеночный глюконеогенез. Действие глитазонов на НАЖБП с биопсийным подтверждением продемонстрировано на разных группах пациентов: больные НАСГ в сочетании с предиабетом или СД 2 и пациенты с НАСГ без диабета [32, 75, 76]. Положительная динамика НАЖБП с тенденцией к снижению фиброза имелась у 73% пациентов на пиоглитазоне по сравнению с 24% на плацебо, несмотря на весьма короткий период лечения (6 мес.) [75]. Интересно, что другой препарат этой группы – росиглитазон уменьшал стеатоз, но не некроз гепатоцитов или лобулярное воспаление [77]. Однако, несмотря на существенные позитивные эффекты в отношении НАЖБП, глитазоны крайне мало используются в РФ. Это связано с тем, что они зарегистрированы лишь как препараты для лечения СД 2, а в этой группе их использование резко ограничено побочными эффектами. Побочные эффекты глитазонов связаны с задержкой жидкости и развитием декомпенсации сердечной недостаточности (СН), в связи с чем в российских рекомендациях они обозначены как противопоказанные пациентам с СН [78]. Несмотря на уменьшение ИР, препараты вызывают увеличение веса, а в группах риска остеопороза усиливают потерю костной массы. Обсуждается риск рака мочевого пузыря, хотя недавнее долгосрочное проспективное исследование не подтвердило связи между терапией пиоглитазоном и его развитием [79].

    Эссенциальные фосфолипиды (ЭФЛ)

    ЭФЛ оказывают антиоксидантное и противовоспалительное действие, способны восстанавливать целостность клеточных мембран. Эссенциале форте Н применяется в клинической практике в течение ряда лет, демонстрируя эффективность при НАЖБП [80]. Эссенциале форте H представляет собой препарат, содержащий смесь ЭФЛ, основным компонентом которой является 1,2-дилиноленоилфосфатидилхолин. Мембраностабилизирующее и гепатопротективное действие обеспечивается в первую очередь путем непосредственного встраивания молекул ЭФЛ в фосфолипидную структуру поврежденных печеночных клеток, замещения дефектов и восстановления барьерной функции липидного слоя мембран [81]. По некоторым данным, у больных с НАЖБП ЭФЛ уменьшают выраженность стеатоза печени (по данным УЗИ) и снижают уровень сывороточных трансаминаз [82]. Первое в России наблюдательное широкомасштабное многоцентровое исследование по оценке практики назначения препарата Эссенциале форте Н LIDER, выполненное в соответствии с современными международными стандартами, показало высокую удовлетворенность клинической эффективностью терапии и хороший профиль безопасности препарата при использовании в рекомендованных дозах (1800 мг/сут) и режиме (по 2 капсулы 3 раза в день) в течение 12 нед. в условиях реальной практики [83].
    Проспективное двойное слепое плацебо-контролируе­мое исследование показало положительные данные в от­ношении эффективности применения Эссенциале форте в сочетании с диетой. После 6 мес. терапии ЭФЛ было отмечено улучшение гистологической картины печени на 47% по сравнению с исходными данными. У участников исследования было отмечено уменьшение размеров пече­ни, что, по-видимому, связано с уменьшением содержания в гепатоцитах жировых капель. К тому же было отмечено снижение плазменной концентрации g-глутамил­транспептидазы, что свидетельствует об эффективности Эссенциале форте в лечении НАЖБП [84]. 
    Для оценки эффективности и безопасности примене­ния Эссенциале форте Н в терапии жировой болезни пече­ни было проведено небольшое двойное слепое плацебо-контролируе­мое исследование типа «случай – контроль». По прошествии 12 нед., в течение которых проводилось исследование, наблюдалась тенденция к снижению уровней АЛТ и АСТ в сыворотке крови, у 87% пациентов трансаминазы снизились до нормы. Таким образом,    Эссенциале форте Н демонстрировал позитивные результаты в лече­нии жировой дистрофии печени [85]. 
    В двойном слепом контролируемом исследовании у больных НАЖБП с ожирением или СД, получавших Эссенциале или урсодезоксихолевую кислоту (УДХК) в течение 3 мес., отмечено в 2 раза более значительное улучшение состояния печени по данным УЗИ на фоне Эссенциале по сравнению с УДХК (20% и 10% соответственно). Кроме того, наблю­далось снижение уровня активности ферментов, АСТ, АЛТ, щелочной фосфатазы [86]. 
    На основании проведенных исследований следует отме­тить, что для ЭФЛ в рамках РКИ продемонстрирована способность улучшать состояние печени при НАЖБП по данным УЗИ, КТ, гистологии. Кроме того, убедительно продемонстрировано снижение активности ферментов – маркеров поражения печени в результате терапии НАЖБП эссенциальными фосфолипидами.

    Ингибиторы фосфодиэстеразы

    Пентоксифиллин – неселективный ингибитор фосфодиэстеразы, может снижать продукцию воспалительных цитокинов (фактор некроза опухоли-α) при НАСГ и уменьшать синтез активных форм кислорода. В нескольких небольших исследованиях у пациентов с НАСГ было показано снижение уровня аминотрансфераз и печеночного стеатоза при визуализации МРТ [87], а также умеренное улучшение стеатоза, лобулярного воспаления и фиброза по данным биопсии [88]. Однако отсутствие крупных качественных РКИ оставляет сомнения в эффективности данного препарата. 

    Урсодезоксихолевая кислота (УДХК)

    УДХК является гидрофильной желчной кислотой, которая обладает противовоспалительными, антиапоптотическими и иммуномодулирующими свойствами. Неконтролируемые клинические исследования показывают, что УДХК оказывает благоприятное воздействие на НАСГ, но эти результаты не были подтверждены в крупных РКИ. Пилотное исследование, проведенное Laurin et al. [89] на пациентах с НАСГ, показало, что лечение УДХК в течение 12 мес. привело к значительному снижению уровня щелочной фосфатазы, АЛТ и улучшению стеатоза печени. Еще одно РКИ, проведенное с целью оценки эффективности и безопасности высоких доз УДХК (28–35 мг/кг/сут) у 126 пациентов с морфологически доказанным НАСГ и повышенным уровнем АЛТ, показало, что высокие дозы УДХК значительно снижают уровни аминотрансфераз в сыворотке, маркеры фиброза и некоторые метаболические показатели [90]. Между тем в связи с отсутствием РКИ с высоким уровнем доказательности на сегодняшний день практические рекомендации не предлагают использовать УДХК для лечения НАСГ. Дополнительные исследования лечения УДХК с гистологическими конечными точками являются оправданными для разрешения вопроса о ее эффективности [14].

    Перспективные препараты в стадии клинических испытаний

    Ряд фармакологических препаратов в настоящее время находятся в ходе клинических испытаний.
    В частности, обетихолевая кислота (ОА) продемонстрировала способность снижать выраженность стеатоза печени и фиброза как на животных моделях, так и в РКИ фазы 2b [91, 92]. ОА является синтетическим агонистом фарнезоида X-рецептора (FXR), важного ядерного рецептора, который регулирует гомеостаз желчной кислоты, глюкозы и холестерина. На животных моделях НАЖБП / НАСГ было показано повышение чувствительности к инсулину в печени с подавлением глюконеогенеза и уменьшением выраженности стеатоза печени, воспаления и фиброза [93].
    С учетом успеха глитазонов новые сенситайзеры инсулина с двойным агонистическим действием на PPARα и δ, в частности элафибранор (GFT-505), также оцениваются в РКИ. Элафибранор продемонстрировал антифибротическое действие на печень, гиполипидемический эффект, снижал уровень воспалительных маркеров как на моделях животных, так и в РКИ фазы 2b [94].
    Таким образом, в настоящее время убедительные доказательства способности улучшать течение и прогноз НАЖБП получены для очень ограниченного числа препаратов: витамин Е для пациентов без СД 2, глитазоны – вне зависимости от наличия СД 2 и совсем недавно – аГПП-1 лираглутид [95], а из немедикаментозных мероприятий – бариатрическая хирургия [96].
    В итоге в лечении НАЖБП, развивающейся как компонент МС, эффективность продемонстрировали те методы, которые позволяют воздействовать на этиопатогенетические составляющие – висцеральное ожирение (снижение количества висцерального жира в организме), ИР, ДЛП (прежде всего уровень ТГ и ХС-ЛПВП) и АГ (через эффекты на РАС). Наименее решенной проблемой остается профилактика развития и прогрессии фиброза, однако новые подходы, включающие бариатрическую хирургию и ОА, позволяют надеяться на успех. Тем не менее основным путем воздействия для профилактики развития и прогрессии НАЖБП должна оставаться коррекция образа жизни как наиболее физиологичная и безопасная.

Поделитесь статьей в социальных сетях