Материал и методы: обследованы 89 детей в возрасте от 1 года до 5 лет, госпитализированных с клиническими проявлениями ОРЗ и подтвержденной активной инфекцией ВГЧ-6. В исследование были включены пациенты с бактериальными осложнениями респираторного заболевания (16 детей получали антибактериальную терапию, 24 ребенка — комплексную терапию (антибактериальная + рчИФН-α2b с таурином) и без бактериальных осложнений (18 детей получали противовирусную терапию рчИФН-α2b с таурином, 15 пациентов — рчИФН-α2b с таурином + ацикловир, 16 пациентов — только симптоматическое лечение). Эффективность терапии оценивалась на основании динамики купирования симптомов респираторной инфекции. Изучено влияние проводимой терапии на активность инфекции ВГЧ-6 на основании исследования крови и мазка из ротоглотки методами ПЦР в реальном времени, непрямой реакции иммунофлюоресценции, быстрым культуральным методом, а также путем определения уровня IgM и IgG к ВГЧ-6 в динамике (при поступлении в стационар, на 5-й и 30-й дни от начала терапии амбулаторно).
Результаты исследования: при отсутствии назначения этиотропных препаратов у детей с клиническими проявлениями ОРЗ и активной ВГЧ-6 инфекцией доля реактивации ВГЧ-6 инфекции через 1 мес. от начала заболевания составляет 56% против 20% у пациентов, получавших терапию рчИФН-α2b с таурином (р
Заключение: детям с ОРЗ и активными формами ВГЧ-6 инфекции рекомендованы пролонгированный до 1 мес. курс рчИФН-α2b с таурином и обязательное повторное комплексное обследование после завершения курса терапии.
Ключевые слова: вирус герпеса человека 6 типа, острые респираторные заболевания, рекомбинантный человеческий интерферон с таурином, Генферон лайт.
Для цитирования: Мелехина Е.В., Музыка А.Д., Чугунова О.Л., Горелов А.В. Использование рекомбинантного интерферона альфа с таурином у детей, госпитализированных с клиническими проявлениями острого респираторного заболевания и активными формами инфекции вируса герпеса человека 6 типа // РМЖ. Медицинское обозрение. 2018. №8(II). С. 67-73
E.V. Melekhina1, A.D. Muzyka1, O.L. Chugunova2, A.V. Gorelov1,3
1 Central Research Institute of Epidemiology, Moscow
2 Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow
3 Sechenov University, Moscow
Aim: to evaluate efficacy of the medication of recombinant human interferon α-2b with taurine (rhIFN-α2b with taurine) in children 1 to 5 years old hospitalized with clinical manifestations of acute respiratory infection (ARI) and confirmed active human herpesvirus 6 (HHV-6) infection.
Patients and Methods: 89 children aged 1 to 5 years who were hospitalized with clinical manifestations of the ARI and confirmed active HHV-6 infection were examined. Patients with bacterial complications of the ARI were included in the study (16 children received antibacterial therapy, 24 children received complex therapy (antibacterial + rhIFN-α2b with taurine) and without bacterial complications (18 children received antiviral therapy rhIFN-α2b with taurine, 15 patients — rhIFN-α2b with taurine + acyclovir, 16 patients — only symptomatic treatment). Effectiveness of the therapy was assessed based on dynamics of relief of symptoms of ARI. Influence of the therapy on activity of the HHV-6 infection on the basis of blood and swab from the oropharynx by real-time PCR, indirect immunofluorescence reaction, rapid culture method, as well as determination of IgM and IgG level to HHV-6 in dynamics (upon admission to hospital, on days 5 and 30 from the beginning of therapy outpatiently) was investigated.
Results: in absence of prescription of etiotropic drugs in children with clinical manifestations the of ARI and active HHV-6 infection, proportion of reactivation of the HHV-6 infection in a month from the onset of the disease is 56% versus 20% of patients receiving rhIFN-α2b with taurine, p<0.05. Simultaneous administration of the rhIFN-α2b with taurine and antibacterial therapy led to more rapid reduction of the intoxication syndrome (p<0.05), reduction in duration of cough and reduction in length of stay in the hospital. The connection of the acyclovir to the rchIFN-α2b with taurine scheme does not accelerate the onset of clinical convalescence in the hospital, nor does affect the activity of HHV-6 infection in comparison with the group receiving monotherapy with the rhIFN-α2b with taurine both before discharge from the hospital and month after it.
Conclusion: For the children with the ARIs and active forms of HHV-6 infection, a prolonged up to 1 month course of rhIFN-α2b` with taurine with mandatory repeated complex examination after completion of the course of therapy is recommended.
Key words: human herpesvirus 6, acute respiratory infections, recombinant human interferon with taurine, Genferon Lite.
For citation: Melekhina E.V., Muzyka A.D., Chugunova O.L., Gorelov A.V. Use of recombinant interferon alpha with taurine in children hospitalized with clinical manifestations of acute respiratory infection and active forms of human herpesvirus 6 infection // RMJ. Medical Review. 2018. № 8(II). P. 67–73.
В статье представлены результаты исследования, посвященного возможностям использование рекомбинантного интерферона альфа с таурином (Генферон лайт) у детей, госпитализированных с клиническими проявлениями острого респираторного заболевания и активными формами инфекции вируса герпеса человека 6 типа
Содержание статьи
Введение
В последние годы в связи с высокой частотой выявления инфекции вируса герпеса человека 6 типа (ВГЧ-6)
у детей [1–4] активно обсуждаются вопросы этиотропной
терапии [5–7]. В зарубежной литературе описаны 3 препарата, эффективность которых в отношении ВГЧ-6 инфекции изучалась: ганцикловир, фоскарнет и цидофовир. Согласно исследованию Н. Agut et al. (1989), разрешенный в нашей стране препарат ацикловир эффективен в отношении ВГЧ-6 только в очень высоких концентрациях in vitro [2, 8]. Помимо стоимости и наличия лекарственно-устойчивых форм, применение этиотропной терапии ограничено из-за того, что они обладают определенной степенью токсичности для тканей и органов человека. Ганцикловир, фоскарнет и цидофовир в России запрещены для применения у детей. Н.А. Мюкке в 2006 г. была показана эффективность препарата ацикловир в отношении ВГЧ-6 инфекции у детей младше 3 лет, и рекомендовано применение внутривенного ацикловира в дозе 30 мг/кг/сут в комбинации с внутривенным иммуноглобулином [9]. Изучения применения ацикловира в таблетках до настоящего времени не проводилось.
В нашей стране широкое применение у изучаемой категории пациентов имеют препараты, влияющие на систему интерферонов [6, 10–15]. Отечественными учеными проведено исследование эффективности препаратов интерферона у детей с острой респираторной инфекцией (ОРИ) и ВГЧ-6 инфекцией, показано положительное влияние на элиминацию респираторных вирусов и разрешение воспаления через 7 дней после лечения в сравнении с детьми, получавшими симптоматическую терапию [6]. Однако оценивалось влияние интерферонотерапии ректально (препаратом без таурина) в дозе 1 000 000 МЕ в сутки детям в возрасте от 1 мес. до 3,5 года. Обследование в динамике (через 1 мес.) авторами не проводилось [6].
Таким образом, изучение эффективности препаратов рекомбинантного интерферона, а также оценка необходимости подключения препаратов аномальных нуклеозидов (ацикловир) к терапии у детей различных возрастных групп с респираторным заболеванием и активной ВГЧ-6 инфекцией — актуальная проблема в педиатрии и инфектологии.
Целью настоящего исследования явилась оценка эффективности препарата рекомбинантного человеческого интерферона α-2b (рчИФН-α2b) с таурином у детей в возрасте от 1 года до 5 лет с активной инфекцией ВГЧ-6 и ОРЗ.
Материал и методы исследования
В исследование были включены 89 детей (45 мальчиков и 44 девочки) в возрасте от 1 до 5 лет, госпитализированных в 10-е инфекционное отделение ДГКБ № 9
им. Г.Н. Сперанского г. Москвы с лихорадочным состоянием и симптомами респираторного заболевания. Все они имели лабораторно подтвержденные в отделении активные формы инфекции ВГЧ-6. Ведущими клиническими симптомами и синдромами у пациентов с активной ВГЧ-6 инфекцией были: лихорадка (100%), катаральные явления в зеве (100%); лимфаденопатия (60%); фебрильный судорожный приступ (55%); патология нижних дыхательных путей (30%); инфекционная экзантема (18%), отит (8%). Клиническая характеристика пациентов, включенных в исследование, представлена на рисунке 1.
Дети были обследованы по стандартному плану: осмотр и физикальное исследование, общий анализ крови, общий анализ мочи, биохимический анализ крови, рентгенография грудной клетки (по показаниям). Диагностика герпесвирусных инфекций (ЦМВ, ВЭБ, ВГЧ-6, ВПГ-1) проводилась комплексно и включала такие методы, как: полимеразная цепная реакция (ПЦР), непрямая реакция иммунофлюоресценции (НРИФ), быстрый культуральный метод (БКМ) — исследование крови и мазка из ротоглотки, серологическое исследование крови — иммуноферментный анализ (ИФА). Острая первичная инфекция ВГЧ-6 устанавливалась при наличии виремии, повышении уровня IgM, а также отсутствии IgG. Реактивированная инфекция определялась при виремии и повышении уровня IgG в 2,5 раза и более. В соответствии с аналитической чувствительностью метода ПЦР, положительным результатом исследования крови был уровень 5 и более копий/105 клеток ДНК Human betaherpesvirus—6, мазка из ротоглотки — 400 копий/мл ДНК Human betaherpesvirus-6. Обследование на наличие маркеров герпесвирусных инфекций осуществлялось при поступлении в стационар, на 5-й день терапии, а также через 30 дней после начала лечения (амбулаторно).
Схема проведенного исследования представлена
на рисунке 2.
В исследование были включены 40 детей с бактериальными осложнениями и 49 детей с неосложненной респираторной инфекцией. Пациенты с активной ВГЧ-6 инфекцией и бактериальными осложнениями имели показания к назначению антибактериальной терапии: лейкоцитоз нейтрофильного характера, ускорение СОЭ, наличие очагов бактериальной инфекции, выявленных инструментальными методами исследования. Были обследованы 16 детей (8 мальчиков и 8 девочек), получавших антибактериальную терапию без противовирусных препаратов, а также 24 ребенка (13 мальчиков и 11 девочек), принимавших комплексную терапию (антибактериальная + рчИФН-α2b с таурином).
В группе детей с неосложненной ОРИ 18 детей (9 девочек и 9 мальчиков) получали противовирусную терапию рчИФН-α2b с таурином, 15 пациентов (7 мальчиков и 8 девочек) — рчИФН-α2b с таурином в сочетании с ацикловиром, 16 детей (8 мальчиков и 8 девочек) — только симптоматическое лечение.
РчИФН-α2b 125 тыс. МЕ с таурином (Генферон лайт) применялся по 1 свече 2 р./сут с интервалом 12 ч 10 дней ежедневно, затем по 1 свече 2 р./сут с интервалом 12 ч через день до 1 мес. Ацикловир применяли из расчета 20 мг/кг 4 р./сут в течение 5 дней. Максимальная суточная доза у детей до 2 лет — 800 мг, старше
2 лет — 1600 мг. Антибактериальная терапия проводилась в соответствии со стандартами оказания медицинской
помощи детям, госпитализированным с ОРИ, и была сопоставима в обеих группах.
Дети были сопоставимы по возрасту и полу, анамнестическим данным и перенесенным заболеваниям, доле первичной и реактивированной инфекции ВГЧ-6. Серьезных нежелательных явлений, а также нежелательных явлений, связанных с терапией и повлекших исключение пациента из исследования, зарегистрировано не было.
Оценка эффективности схем терапии в стационаре проводилась на основании динамики купирования симптомов респираторной инфекции (лихорадки, кашля, катаральных явлений в ротоглотке, признаков интоксикации). После выписки пациенты были направлены на амбулаторный прием для катамнестического наблюдения. Была установлена активность инфекции до начала терапии, после купирования основных клинических проявлений (5-й день) и через 30 дней после начала терапии.
Для проведения статистического анализа применяли операционную систему Windows 10, используя современные пакеты статистического анализа. Для оформления результатов исследований применяли Microsoft Office.
Результаты исследования
В группе пациентов, которые имели показания к назначению антибактериальной терапии, снижение аппетита дольше сохранялось у детей, не получавших противовирусную терапию (р
Среди детей с неосложненной ОРИ симптомы интоксикации (снижение аппетита (р
Несмотря на отсутствие достоверных различий, имеется тенденция к более длительному кашлю, сохранению бледности кожи, а также увеличению сроков пребывания в стационаре у пациентов, получавших ацикловир.
Назначение противовирусной терапии детям с установленной активной формой ВГЧ-6 инфекции также достоверно ускоряло восстановление аппетита (р
Для установления целесообразности подключения ацикловира к терапии ВГЧ-6 инфекции была проанализирована динамика купирования отдельных симптомов заболевания (лихорадки, катаральных явлений, интоксикации) у пациентов без бактериальных осложнений.
Как показали результаты статистического анализа, динамика купирования лихорадки не имела достоверных различий на фоне монотерапии рчИФН-α2b с таурином по сравнению с рчИФН-α2b с таурином + ацикловир
(p>0,05).
На момент начала терапии и на 2-е сут лечения гиперемия зева имела место у 100% детей обеих групп (p>0,05). На 3-й день пребывания в стационаре катаральные явления в ротоглотке наблюдались у 100% пациентов группы ацикловир + рчИФН-α2b с таурином и у 83% — в группе рчИФН-α2b с таурином (p>0,05). На 4-й день пребывания в стационаре они сохранялись у 100% в группе ацикловир + рчИФН-α2b с таурином и у 17% детей в группе рчИФН-α2b с таурином (p
Также была проанализирована динамика купирования симптомов интоксикации: бледности кожных покровов, вялости, снижения аппетита. Как показали результаты статистического анализа, достоверных различий в исследуемых группах не отмечалось (p>0,05).
В ходе исследования оценивалась активность инфекции ВГЧ-6 на фоне пролонгированного курса препарата рчИФН-α2b с таурином. На 5-е сут терапии 60% детей на фоне лечения ацикловиром в сочетании с рекомбинантным интерфероном, а также 61% детей, получавших монотерапию рчИФН-α2b с таурином, не имели признаков активной ВГЧ-6 инфекции (рис. 6).
В группе детей без противовирусной терапии доля пациентов с неактивными формами инфекции составила 31%, что несколько ниже, чем в группах детей, получавших противовирусное лечение (p>0,05). Дети были обследованы повторно через 1 мес. от начала лечения (рис. 7).
У 80% детей на фоне лечения ацикловиром в сочетании с рчИФН-α2b, а также у 83% детей, получавших монотерапию рчИФН-α2b с таурином, не имелось признаков активной ВГЧ-6 инфекции. В группе детей без противовирусной терапии доля пациентов с неактивными формами инфекции составила 44%, что ниже, чем в группах детей, получавших противовирусное лечение. Различия между группой пациентов, получавших монотерапию рчИФН-α2b с таурином, и детьми без противовирусного лечения статистически значимы (p
Терапия ацикловиром в сочетании с рчИФН-α2b с таурином и терапия рчИФН-α2b с таурином сопоставимы по влиянию на активность вируса, доля пациентов с активными формами инфекции через 1 мес. после начала лечения составила 20% и 17% соответственно. Без применения этиотропных препаратов доля активной инфекции составляет 56%. Таким образом, у детей с активными формами ВГЧ-6 инфекции на фоне ОРИ целесообразно назначение противовирусной терапии.
Обсуждение
В проведенном нами исследовании впервые был использован рекомбинантный интерферон α-2b с таурином, т. к. таурин обладает мембраностабилизирующим, антиоксидантным, противосудорожным действием. В выборе терапии мы руководствовались данными об иммуномодулирующем и прямом противовирусном действии препарата. В подгруппы вошли пациенты, получавшие ацикловир в сочетании с рчИФН-α2b, монотерапию рчИФН-α2b с таурином, пациенты на фоне антибактериального лечения с противовирусной терапией и без нее. Также проводился анализ динамики купирования вышеуказанных симптомов по суткам (учитывалось число пациентов, имевших симптом к определенному дню). Как показали результаты статистического анализа, подключение ацикловира к терапии рчИФН-α2b с таурином не приводит к более быстрому купированию симптомов ОРИ.
По результатам проведенных исследований был разработан алгоритм диагностики и лечения детей, госпитализированных с клиническими проявлениями ОРЗ и подтвержденной активной ВГЧ-6 инфекцией (рис. 8).
Пациенты, получавшие терапию рчИФН-α2b и ацикловиром в сочетании с рчИФН-α2b с таурином, а также дети, которым не была назначена противовирусная терапия, были обследованы повторно через 5 дней и 30 дней от начала лечения. Дети, не получившие этиотропную терапию ВГЧ-6, продемонстрировали реактивацию инфекции более чем в половине случаев через 1 мес. после начала заболевания. Таким образом, подключение противовирусной терапии с первых дней заболевания способствует более быстрому регрессу вирусологических показателей к моменту исчезновения симптомов острой инфекции, по сравнению с таковым у детей, не получавших этиотропного лечения.
Выводы
Терапия рчИФН-α2b с таурином у детей, госпитализированных с клиническими проявлениями ОРИ и подтвержденной ВГЧ-6 инфекцией, приводит к более быстрому купированию клинических проявлений респираторного заболевания (интоксикационный синдром, катаральные явления в ротоглотке) и активности ВГЧ-6 инфекции, по сравнению с таковым у пациентов, получавших только симптоматическую терапию (р
Терапия рчИФН-α2b с таурином эффективна как у детей с неосложненной вирусной инфекцией, так и у детей, имеющих бактериальные осложнения.
Подключение ацикловира к интерферонотерапии у детей с ОРЗ, протекающими на фоне активных форм ВГЧ-6 инфекции, не выявило значимых преимуществ ни по срокам выздоровления, ни по уменьшению активности и профилактики реактивации герпесвирусной инфекции по сравнению с таковыми у пациентов, получавших монотерапию рчИФН-α2b с таурином.
Литература
1. Современные аспекты герпесвирусной инфекции. Эпидемиология, клиника, диагностика, лечение и профилактика: методические рекомендации / Каражас Н. В., Рыбалкина Т. Н., Калугина М. Ю. и др. М.: Спецкнига, 2012. 128 с. [Sovremennyye aspekty gerpesvirusnoy infektsii. Epidemiologiya, klinika, diagnostika, lecheniye i profilaktika: metodicheskiye rekomendatsii / Karazhas N. V., Rybalkina T. N., Kalugina M. Yu. i dr. M.: Spetskniga, 2012. 128 s. (in Russian)].
2. Agut Н., Bonnafous Р., Gautheret-Dejean А. Laboratory and clinical aspects of human herpesvirus 6 infections // Clin. Microbiol. Rev. 2015. Vol. 28 (2). Р. 313–335.
3. Human Herpesviruses HHV-6A, HHV-6B, and HHV-7. Diagnosis and Clinical Management / Edited by L. Flamand et al. Amsterdam, Elsevier, 2014. 341 p.
4. Горелов А. В., Музыка А. Д., Мелехина Е. В. и др. Инфекция вируса герпеса человека 6-го типа у детей, госпитализированных с клиническими проявлениями острого респираторного заболевания // Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы. 2017. № 6. С. 16–24 [Gorelov A.V., Muzyka A. D., Melekhina Ye.V. i dr. Infektsiya virusa gerpesa cheloveka 6-go tipa, u detey, gospitalizirovannykh s klinicheskimi proyavleniyami ostrogo respiratornogo zabolevaniya // Epidemiologiya i infektsionnyye bolezni. Aktual’nyye voprosy. 2017. № 6. S. 16–24 (in Russian)].
5. Казмирчук В. Е., Мальцев Д. В. Ретроспективный анализ применения препарата Гепримун-6 у пациентов с инфекцией, вызванной вирусом герпеса 6-го типа // Клиническая иммунология, аллергология, инфектология. 2010. T. 5–6 (34–35). С. 64–70 [Kazmirchuk V. Ye., Mal’tsev D. V. Retrospektivnyy analiz primeneniya preparata Geprimun-6 u patsiyentov s infektsiyey, vyzvannoy virusom gerpesa 6-go tipa // Klinicheskaya immunologiya, allergologiya, infektologiya. 2010. T. 5–6 (34–35). S. 64–70 (in Russian)].
6. Околышева Н. В., Кистенева Л. Б., Выжлова Е. Н. и др. Эффективность виферонотерапии у детей раннего возраста с острой респираторной вирусной инфекцией // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2015. Т. 60 (2). С. 78–86 [Okolysheva N.V., Kisteneva L. B., Vyzhlova Ye.N. i dr. Effektivnost’ viferonoterapii u detey rannego vozrasta s ostroy respiratornoy virusnoy infektsiyey // Rossiyskiy vestnik perinatologii i pediatrii. 2015. T. 60 (2). S. 78–86 (in Russian)].
7. Боковой А. Г., Ковалев И. В., Маккавеева Л. Ф. и др. Биологические иммуномодуляторы в комплексной терапии инфекционного мононуклеоза у детей // Детские инфекции. 2015. Т. 14 (1). С. 30–35 [Bokovoy A.G., Kovalev I. V., Makkaveyeva L. F. i dr. Biologicheskiye immunomodulyatory v kompleksnoy terapii infektsionnogo mononukleoza u detey // Detskiye infektsii. 2015. T. 14 (1). S. 30–35 (in Russian)].
8. Agut H., Collandre H., Aubin J. T. et al. In vitro sensitivity of human herpesvirus-6 to antiviral drugs // Res Virol. 1989. Vol. 140. P. 219–228.
9. Мюкке Н. А. Герпетическая инфекция 6-го типа у детей: Автореф. дис. … канд. мед. наук. М.: ГУ Научный центр здоровья детей НИИ педиатрии, 2006. 27 c. [Myukke N. A. Gerpeticheskaya infektsiya 6-go tipa u detey: Avtoref. dis. … kand. med. nauk. M.: GU Nauchnyy tsentr zdorov’ya detey NII pediatrii, 2006. 27 s. (in Russian)].
10. Горелов А. В., Феклисова Л. В., Грачева Н. М. и др. Иммунотропная терапия острых респираторных вирусных инфекций в педиатрической практике: опыт клинического применения препаратов интерферона альфа // Педиатрия. Приложение к Consilium Medicum. 2010. № 1. С. 72–80 [Gorelov A.V., Feklisova L. V., Gracheva N. M. i dr. Immunotropnaya terapiya ostrykh respiratornykh virusnykh infektsiy v pediatricheskoy praktike: opyt klinicheskogo primeneniya preparatov interferona al’fa // Pediatriya. Prilozheniye k Consilium Medicum. 2010. № 1. S. 72–80 (in Russian)].
11. Горелов А. В., Алимова И. Л., Феклисова Л. В. и др. Препараты интерферона в терапии острых респираторных вирусных инфекций и гриппа у новорожденных и детей первых месяцев жизни // Лечащий врач. 2015. № 1. С. 7–13 [Gorelov A.V., Alimova I. L., Feklisova L.V. i dr. Preparaty interferona v terapii ostrykh respiratornykh virusnykh infektsiy i grippa u novorozhdennykh i detey pervykh mesyatsev zhizni // Lechashchiy vrach. 2015. № 1. S. 7–13 (in Russian)].
12. Горелов А. В., Грачева Н. М., Феклисова Л. В., Погорелова О. О. Результаты сравнительного исследования эффективности и безопасности препаратов интерферона-альфа в суппозиториях у детей, больных острыми респираторными вирусными инфекциями // Инфекционные болезни. 2009. № 3. С. 47–51 [Gorelov A.V., Gracheva N.M., Feklisova L.V., Pogorelova O.O. Rezul’taty sravnitel’nogo issledovaniya effektivnosti i bezopasnosti preparatov interferona-al’fa v suppozitoriyakh u detey, bol’nykh ostrymi respiratornymi virusnymi infektsiyami // Infektsionnyye bolezni. 2009. № 3. S. 47–51 (in Russian)].
13. Феклисова Л. В., Горелов А. В., Дриневский В. П. и др. Роль препаратов интерферона в терапии ОРВИ у детей грудного и раннего детского возраста (результаты многоцентрового сравнительного рандомизированного клинического исследования) // Педиатрическая фармакология. 2011. Т. 8 (5). С. 76–82 [Feklisova L.V., Gorelov A. V., Drinevskiy V. P. i dr. Rol’ preparatov interferona v terapii ORVI u detey grudnogo i rannego detskogo vozrasta (rezul’taty mnogotsentrovogo sravnitel’nogo randomizirovannogo klinicheskogo issledovaniya) // Pediatricheskaya farmakologiya. 2011. T. 8 (5). S. 76–82 (in Russian)].
14. Савенкова М. С. Лечение вирусных инфекций: проблема выбора эффективных противовирусных препаратов // Педиатрия. 2012. Т. 91 (6). С. 70–77 [Savenkova M. S. Lecheniye virusnykh infektsiy: problema vybora effektivnykh protivovirusnykh preparatov // Pediatriya. 2012. T. 91 (6). S. 70–77 (in Russian)].
15. Дриневский В. П., Антонова Т. И., Линькова Ю. Н., Горелышева Н. Е. Сравнительная эффективность препаратов интерферона альфа-2b в составе комплексной терапии острых респираторных вирусных инфекций у детей в возрасте от 1 месяца до 7 лет // Педиатрия. 2012. Т. 91 (5). С. 70–79 [Drinevskiy V.P., Antonova T. I., Lin’kova Yu.N., Gorelysheva N. Ye. Sravnitel’naya effektivnost’ preparatov interferona al’fa-2b v sostave kompleksnoy terapii ostrykh respiratornykh virusnykh infektsiy u detey v vozraste ot 1 mesyatsa do 7 let // Pediatriya. 2012. T. 91 (5). S. 70–79 (in Russian)].
Поделитесь статьей в социальных сетях
Порекомендуйте статью вашим коллегам
Информация с rmj.ru
Загрузка...
