Вакцинопрофилактика пневмококковой инфекции у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких в сочетании с ожирением | Игнатова Г.Л., Блинова Е.В., Антонов В.Н., Куприянов С.В.

Введение

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) — хроническое респираторное заболевание, характеризующееся прогрессирующим течением, с развитием обострений, которые являются частой причиной госпитализации и смерти пациентов¹. По результатам глобального проекта BOLD (Burden of Obstructive Lung Disease), распространенность ХОБЛ в мире составляет 10,3% (95% доверительный интервал 8,2–12,8%)1. В крупном отечественном эпидемиологическом исследовании (12 регионов Российской Федерации) ХОБЛ регистрировалась в 21,8% случаев среди лиц с респираторными симптомами, а в общей популяции — в 15,3% [1].

Обострения ХОБЛ — важный клинический и прогностический маркер течения заболевания. В настоящее время накоплены данные, показывающие, что даже одно умеренное обострение ХОБЛ увеличивает риск развития в будущем повторных обострений, способствует прогрессированию болезни и приводит к повышенному риску смерти пациентов [2–4].

Подавляющее большинство пациентов с ХОБЛ имеют сопутствующие хронические заболевания, которые могут оказывать значительное влияние как на состояние здоровья, так и на прогноз1. В последнее время все больший интерес вызывает связь между ХОБЛ и ожирением [5, 6].

Ожирение — хроническое заболевание, характеризующееся избыточным накоплением жировой ткани в организме, представляющей угрозу здоровью, и являющееся основным фактором риска других хронических заболеваний, включая сердечно-сосудистые и метаболические заболевания [7]. Распространенность ожирения в настоящее время представляет собой серьезную проблему во всем мире и, по оценкам экспертов, к 2025 г. превысит 18% среди мужчин и 21% среди женщин [8]. В России в 2017 г., по данным эпидемиологического исследования ЭССЕ-РФ (Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний и их факторов риска в регионах Российской Федерации), ожирение (превышение оптимальных значений индекса массы тела (ИМТ)) регистрировалось у 27,9% мужчин и 31,8% женщин в возрасте 20–64 лет [9].

Распространенность ожирения у больных ХОБЛ составляет 10–50% [6, 10]. Результаты исследования COPDGene (Genetic Epidemiology of COPD) показали, что наличие ожирения у пациентов с ХОБЛ ассоциировано с более тяжелой степенью одышки, низким уровнем толерантности к физическим нагрузкам, высоким риском повторных обострений ХОБЛ [11].

Одним из основных этиологических факторов инфекционных обострений у пациентов с ХОБЛ является Streptococcus pneumoniae [12, 13]. В ходе различных исследований было подтверждено, что использование вакцинопрофилактики пневмококковой инфекции у пациентов с ХОБЛ приводит к значимому снижению частоты обострений заболевания и уменьшению числа госпитализаций [12, 14, 15].

Цель исследования: оценка влияния вакцинации против пневмококковой инфекции на клинические показатели у больных с ХОБЛ в сочетании с ожирением.

Материал и методы

В период с 2013 по 2019 г. на базе городского консультативно-диа­гностического пульмонологического центра г. Челябинска было проведено проспективное исследование, в которое были включены пациенты (n=136), имеющие диагноз ХОБЛ, установленный врачом-пульмонологом на основании международных (GOLD — Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease) и национальных рекомендаций, и подписавшие информированное согласие. Исследование проведено в соответствии с принципами Хельсинкской конвенции и одобрено локальным независимым этическим комитетом.

Критерии невключения: наличие другого заболевания дыхательной системы (бронхиальная астма, саркоидоз, туберкулез, интерстициальное заболевание легких), тяжелая сопутствующая патология, злокачественные заболевания любой системы органов, тяжелые неврологические, психиатрические заболевания.

У всех больных оценивали демографические и антропометрические показатели, рассчитывали ИМТ, измеряли окружность талии. Диагноз «ожирение» устанавливали по уровню ИМТ на основании классификации ожирения (ВОЗ, 1997 г.)². При сборе анамнеза учитывали: факт курения с расчетом индекса курения, количество и длительность обострений ХОБЛ в течение предыдущих 12 мес., число и продолжительность госпитализаций, связанных с ХОБЛ, в том числе и по поводу внебольничной пневмонии, наличие сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний и метаболических нарушений.

Для оценки клинического течения ХОБЛ использовали: шкалу mMRC (modified Medical Research Council questionnaire) в баллах от 0 до 4 для анализа степени одышки; САТ-тест (COPD Assessment Test) для определения влияния симптомов ХОБЛ на общее состояние пациента; пульсоксиметрию для оценки степени насыщения крови кислородом (SpO2). Функциональную оценку течения ХОБЛ проводили вне обострения заболевания методом спирографии (спирограф Microlab, MicroMedical Ltd., Великобритания) в соответствии с Федеральными клиническими рекомендациями [16]. Для оценки толерантности к физическим нагрузкам выполняли тест 6-минутной ходьбы (ТШХ).

Всего в исследование включены 136 пациентов, которые на первом этапе составили две группы наблюдения: больные ХОБЛ с нормальным ИМТ (n=69), средний возраст 61 [56; 67] год, и пациенты с ХОБЛ в сочетании с ожирением (n=67), средний возраст 58 [55,5; 61] лет. На данном этапе проведена сравнительная оценка клинических и функциональных особенностей течения ХОБЛ у пациентов в зависимости от наличия или отсутствия ожирения. Оценивали частоту и длительность обострений ХОБЛ в течение года, число и продолжительность госпитализаций в течение года, частоту развития пневмоний, степень тяжести одышки и суммарный балл по САТ-тесту, исходный уровень SpO2, показатель объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) и расстояние, пройденное при выполнении ТШХ.

На втором этапе исследования всем пациентам было предложено пройти вакцинацию против пневмококковой инфекции — однократное введение полисахаридной конъюгированной адсорбированной 13-валентной вакцины (ПКВ-13). У ряда пациентов имелись противопоказания к проведению вакцинации, а часть пациентов отказалась от введения вакцины. Были сформированы 4 группы наблюдения: 1-я группа (n=42) — пациенты с ХОБЛ с нормальным ИМТ, вакцинированные ПКВ-13, средний возраст 60,93±6,69 года; 2-я группа (n=27) — пациенты с ХОБЛ без ожирения, отказавшиеся от вакцинации (средний возраст 63,41±6,16 года); 3-я группа (n=33) — вакцинированные ПКВ-13 пациенты с ХОБЛ в сочетании с ожирением (средний возраст 58,03±5,23 года) и 4-я группа (n=34) — пациенты с ХОБЛ с ожирением, не прошедшие вакцинацию (средний возраст 63,66±6,13 года).

Эффективность использования вакцинопрофилактики оценивали по следующим показателям: количество и продолжительность обострений ХОБЛ в течение года, число и длительность госпитализаций в течение года, частота эпизодов развития пневмоний, изменение тяжести одышки и суммарного балла по САТ-тесту, динамика показателя ОФВ1. В течение поствакцинального периода регистрировали случаи развития острых сердечно-сосудистых событий в исследуемых группах: острого инфаркта миокарда, острого нарушения мозгового кровообращения, впервые возникшего пароксизма фибрилляции предсердий (ФП). Период наблюдения за пациентами после введения вакцины составил 5 лет. Пациенты выполняли очные визиты 1 раз в 3 мес., при необходимости чаще (количество очных визитов и телефонные контакты не регламентировались). Полное обследование с углубленной оценкой дыхательной и сердечно-сосудистой системы (ЭКГ, ЭхоКГ) проводили 1 раз в год.

Статистический анализ осуществляли с использованием программы IBM SPSS Statistics 26. Для всех выборок проводили анализ соответствия закону нормального распределения с помощью критерия Колмогорова — Смирнова. В случае отсутствия нормального распределения количественные данные представлены в виде медианы (Ме) с указанием 1-го (Q1) и 3-го (Q3) квартилей, для номинальных данных определяли доли (%). Для сравнения количественных показателей применяли ранговый U-тест Манна — Уитни. Анализ групп по непрерывным переменным проводили с помощью рангового анализа по Краскелу — Уоллису, по качественным — критерия χ² Пирсона. Статистически значимыми различия признавали при р<0,05.

Результаты исследования

Исходно исследуемые группы пациентов с ХОБЛ с нормальным ИМТ и в сочетании с ожирением были сопоставимы по тяжести течения заболевания — среди наблюдаемых преобладало среднетяжелое (стадия GOLD II — 78,9 и 83,6% соответственно) и тяжелое течение (стадия GOLD III — 21,1 и 16,4% соответственно), не было пациентов с легким и крайне тяжелым течением ХОБЛ. Средний возраст пациентов ХОБЛ в сочетании с ожирением был статистически значимо меньше по сравнению с пациентами без ожирения (57,03±5,23 года против 60,7±6,94 года, р=0,003). Обращает на себя внимание, что длительность ХОБЛ, согласно данным анамнеза, была достоверно меньше среди наблюдаемых с ожирением (6,93±1,72 года против 6,15±1,03 года, р=0,002). В группе пациентов с ожирением ожидаемо наблюдались достоверно более высокие показатели ИМТ и окружности талии (р<0,001). Фактор курения регистрировался у всех исследуемых, однако среди пациентов с ожирением его интенсивность по показателю индекса курения была статистически значимо ниже (42,3±6,54 года против 38,8±5,29 года, р<0,001).

Проанализированные основные клинические показатели, характеризующие течение ХОБЛ в наблюдаемых группах, представлены в таблице 1.

Течение ХОБЛ среди пациентов с ожирением характеризовалось достоверно бóльшим числом и длительностью обострений, частыми и продолжительными госпитализациями по сравнению с больными, имеющими нормальную массу тела. Для сочетанного течения ХОБЛ и ожирения характерны статистически значимые (р<0,001) более тяжелые клинические проявления — одышка, суммарный балл по САТ-тесту, дыхательная недостаточность, низкая толерантность к физическим нагрузкам и выраженность бронхиальной обструкции. По частоте перенесенных пневмоний различия не были значимыми (р=0,446).

В настоящее время доказано, что для большинства пациентов с ХОБЛ характерно наличие нескольких сопутствующих заболеваний, среди которых особое внимание уделяется сердечно-сосудистой патологии [17]. В группах пациентов была проведена оценка частоты сопутствующих заболеваний (табл. 2).

Самым распространенным сопутствующим заболеванием в обеих группах была артериальная гипертензия. В группе пациентов с ХОБЛ в сочетании с ожирением статистически значимо чаще наблюдались дислипидемия (χ²=109,25, р<0,001) и ИБС (инфаркт миокарда, стенокардия, нарушения ритма сердца) (86,6% против 71%, χ²=38,8, р<0,001). При анализе распространенности различных форм ИБС статистическая значимость получена только для нарушения ритма сердца по типу ФП (χ²=45,017, р<0,001). Легочная гипертензия достоверно чаще встречалась среди пациентов с ХОБЛ и ожирением (x²=206,764, р<0,001).

Применение вакцины против пневмококковой инфекции способствовало статистически значимому снижению частоты и длительности обострений ХОБЛ, сокращению числа и продолжительности госпитализаций в течение 5 лет наблюдения (табл. 3). Сокращение количества обострений положительно отразилось на основных клинических показателях: отмечалось достоверное снижение степени тяжести одышки (mMRC) и суммарного балла по САТ-тесту как в группе больных ХОБЛ с нормальным ИМТ, так и в группе с сочетанием ХОБЛ и ожирения (табл. 4). Уменьшение тяжести клинических симптомов заболевания подтверждалось изменением объективного функционального показателя ОФВ₁: в группе вакцинированных пациентов с ХОБЛ без ожирения наблюдалось статистически значимое увеличение ОФВ₁ как в 1-й год, так и в течение 5-летнего периода наблюдения. В когорте вакцинированных больных ХОБЛ с ожирением достоверное повышение ОФВ1 отмечалось только в 1-й год после вакцинации, что может свидетельствовать о более тяжелом течении заболевания на фоне ожирения. Позитивные изменения клинических и функциональных параметров сопровождались статистически значимым улучшением газообменной функции легких по показателю SpO₂ на протяжении всего периода наблюдения, что может свидетельствовать о замедлении прогрессирования дыхательной недостаточности на фоне значимого сокращения количества обострений ХОБЛ.

Отсутствие вакцинопрофилактики пневмококковой инфекции сопровождалось не только достоверным увеличением частоты и длительности обострений ХОБЛ, повторными и длительными госпитализациями, но и высокой частотой случаев смерти пациентов с преобладанием числа летальных исходов в группе больных ХОБЛ с ожирением (88,2%) по сравнению с больными ХОБЛ с нормальной массой тела (33,3%). В структуре основных причин смерти в группе больных ХОБЛ и ожирением у 66,7% (n=20) были зарегистрированы острые кардиоваскулярные события: острый инфаркт миокарда с развитием кардиогенного шока (n=3), нарушения ритма сердца (фибрилляция желудочков) (n=6) и тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) (n=11).

При анализе эффективности вакцинопрофилактики пневмококковой инфекции была проанализирована частота развития эпизодов внебольничной пневмонии в течение 5 лет. Использование вакцинации позволило добиться статистически значимого снижения числа пневмоний в группах больных ХОБЛ как с нормальным ИМТ, так и в сочетании с ожирением уже через 1 год после введения вакцины (р<0,001) и оставалось таковым в течение 5 лет. В группах больных, не прошедших вакцинацию, количество эпизодов пневмоний значимо увеличилось уже к 3-му году наблюдения (р<0,001).

Обсуждение

Хроническая обструктивная болезнь легких является заболеванием второй половины жизни, когда для подавляющего большинства пациентов характерно наличие коморбидных патологических состояний (в среднем 4 и более) [18]. В настоящее время внимание исследователей к сопутствующей патологии при ХОБЛ обусловлено тем, что больше половины больных умирают от внелегочных причин [18–20]. В опубликованных ранее работах по изучению особенностей сочетания ХОБЛ и ожирения были получены противоречивые результаты.

По данным L.M. Cecere et al. [6], пациенты с ХОБЛ в сочетании с ожирением имели лучшие показатели функции внешнего дыхания (ОФВ₁) по сравнению с пациентами с нормальной массой тела (55,4±19,9% против 44,2±20,4%), но при этом чаще характеризовались более выраженной одышкой (скорректированное отношение шансов 4,91, р<0,002). Post-hoc-анализ крупномасштабных исследований TIOSPIR и SUMMIT продемонстрировал уменьшение темпов снижения постбронходилатационного показателя ОФВ1 с возрастанием ИМТ [20, 21].

Анализ полученных нами данных показал, что для пациентов с ХОБЛ в сочетании с ожирением характерны более тяжелая одышка, меньшее пройденное расстояние в ТШХ и более низкий показатель ОФВ₁, что свидетельствует о тяжести бронхиальной обструкции. Полученные результаты согласуются с рядом исследований, в которых наличие ожирения у больных ХОБЛ независимо коррелировало с увеличением степени одышки, низким качеством жизни и ухудшением переносимости физических нагрузок [22, 23]. В проведенном нами исследовании более выраженные клинические проявления ХОБЛ у пациентов с ожирением были, вероятно, обусловлены не только высоким показателем ИМТ, но и значимым увеличением числа и длительности обострений ХОБЛ, в том числе тяжелых, требующих стационарного лечения.

Обострения ХОБЛ не только являются важной составляющей частью заболевания, но и способствуют более быстрому прогрессированию заболевания, ускорению темпов снижения функции легких, увеличивая риск госпитализаций и смерти пациентов [1–3]. Streptococcus pneumoniae остается ведущим возбудителем бактериальных внебольничных пневмоний во всем мире [24]. В настоящее время опубликованы результаты различных исследований, доказывающих эффективность применения вакцинопрофилактики пневмококковой инфекции у больных ХОБЛ [12–15]. Согласно данным работы [25] использование ПКВ-13 у пациентов с ХОБЛ обеспечивает не только стабилизацию течения заболевания, но и увеличивает выживаемость больных в течение 10 лет. Пятилетнее наблюдение за пациентами с ХОБЛ в сочетании с ожирением, вакцинированными против пневмококковой инфекции, выявило статистически значимое (р<0,05) снижение количества пневмоний, частоты и длительности обострений ХОБЛ, а также числа и продолжительности госпитализаций.

В рамках обсуждения особенностей клинического течения ХОБЛ у пациентов с ожирением особое внимание необходимо уделить сопутствующим сердечно-сосудистым заболеваниям. У больных ХОБЛ риск развития сердечно-сосудистой патологии в 2–3 раза выше, чем у лиц сопоставимого возраста в общей популяции [17]. Ожирение является доказанным фактором риска развития кардиоваскулярной патологии, в том числе ИБС [10]. Таким образом, у пациентов с ХОБЛ в сочетании с ожирением частота встречаемости ИБС будет ожидаемо выше, чем среди больных с ХОБЛ и нормальным ИМТ, что и было продемонстрировано в настоящем исследовании. Важно отметить, что ФП статистически значимо чаще встречалась у пациентов с ХОБЛ и ожирением (χ²=45,017, р<0,001). Между тем известно, что ФП является наиболее распространенной формой нарушения ритма сердца как в общей популяции, так и среди больных ХОБЛ [26]. В исследованиях [17, 18, 26] наличие ФП у пациентов с ХОБЛ являлось негативным прогностическим фактором в отношении риска госпитализаций и смерти от всех причин.

Ранее было установлено, что частые (более 2 в год) обострения ХОБЛ связаны с повышенным риском развития острых сердечно-сосудистых событий [4, 17]. В проведенном нами исследовании в когортах невакцинированных пациентов на фоне увеличения частоты тяжелых обострений ХОБЛ и пневмоний, требовавших госпитализации, регистрировалась высокая частота развития острого инфаркта миокарда (25,9% случаев в группе ХОБЛ с нормальной массой тела и в 23,5% случаев при сочетании ХОБЛ и ожирения), впервые возникшей ФП (40,7 и 44,1% соответственно), у 2 (5,9%) больных ХОБЛ с ожирением развилось острое нарушение мозгового кровообращения. В то же время в группе вакцинированных больных ХОБЛ без ожирения не было острых кардиоваскулярных событий, а в группе вакцинированных пациентов с ХОБЛ и ожирением впервые ФП была зарегистрирована только у 3 (9,1%) пациентов в течение 5 лет наблюдения. Увеличение частоты и тяжести обострений ХОБЛ, количества пневмоний и госпитализаций у пациентов с ХОБЛ в сочетании как с ожирением, так и с нормальной массой тела, сопровождалось ростом числа летальных исходов с достоверным преобладанием в группе больных ХОБЛ с ожирением (88,2% против 33,3%, р<0,05). В структуре основных причин смерти пациентов в проведенном исследовании обращает на себя внимание большое число случаев развития ТЭЛА у пациентов с ХОБЛ и ожирением (в 36,7% случаев). По данным ряда авторов, у больных ХОБЛ признаки немассивной ТЭЛА по результатам аутопсии обнаруживаются в 39% случаев и часто ассоциированы с имеющимися у больных ожирением и легочной гипертензией [27].

Таким образом, сопутствующее ожирение у пациентов с ХОБЛ, вероятно, является прогностически неблагоприятным фактором не только за счет влияния на состояние респираторной системы, но и за счет высокой вероятности развития острых кардиоваскулярных осложнений у данной категории больных. Данные особенности требуют дальнейшего изучения с целью выявления патогенетических взаимосвязей.

Выводы

1. Наличие ожирения у больных ХОБЛ приводит к более тяжелому течению заболевания, сопряжено с ростом частоты встречаемости сопутствующей сердечно-сосудистой патологии.

2. Вакцинопрофилактика пневмококковой инфекции у пациентов с ХОБЛ в сочетании с ожирением является эффективным методом стабилизации течения заболевания за счет сокращения числа и тяжести обострений.

3. Снижение частоты обострений ХОБЛ способствует не только улучшению клинических и функциональных показателей, но и значимо уменьшает риск развития кардиоваскулярных событий, тем самым улучшая прогноз для пациентов.

Сведения об авторах:

Игнатова Галина Львовна — д.м.н., профессор, заведующая кафедрой терапии института дополнительного профессионального образования, директор института пульмонологии ФГБОУ ВО ЮУГМУ Мин­здрава России; 454092, Россия, г. Челябинск, ул. Воровского, д. 64; ORCID iD 0000-0002-0877-6554

Блинова Елена Владимировна — к.м.н., доцент кафед­ры терапии института дополнительного профессионального образования, старший научный сотрудник Института пульмонологии ФГБОУ ВО ЮУГМУ Мин­здрава России; 454092, Россия, г. Челябинск, ул. Воровского, д. 64; ORCID iD 0000-0003-2507-5941

Антонов Владимир Николаевич — д.м.н., профессор кафед­ры терапии института дополнительного профессионального образования, ведущий сотрудник Института пульмонологии ФГБОУ ВО ЮУГМУ Мин­здрава России; 454092, Россия, г. Челябинск, ул. Воровского, д. 64; ORCID iD 0000-0002-3531-3491

Куприянов Семен Вадимович — к.м.н., специалист отдела научной работы ФГБОУ ВО ЮУГМУ Мин­здрава России; 454092, Россия, г. Челябинск, ул. Воровского, д. 64; ORCID iD 0000-0001-8141-5547

Контактная информация: Антонов Владимир Николаевич, е-mail: ant-vn@yandex.ru

Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.

Конфликт интересов отсутствует.

Статья поступила 05.08.2024.

Поступила после рецензирования 28.08.2024.

Принята в печать 20.09.2024.

About the authors:

Galina L. Ignatova — Dr. Sc. (Med.), professor, Head of the Department of Therapy at the Institute of Additional professional education, Director of the Institute of Pulmonology, South Ural State Medical University; 64, Vorovskiy str., Chelyabinsk, 454092, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-0877-6554

Elena V. Blinova — C. Sc. (Med.), Associate Professor of the Department of Therapy at the Institute of Additional Professional Education, Senior Researcher at the Institute of Pulmonology, South Ural State Medical University; 64, Vorovskiy str., Chelyabinsk, 454092, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-2507-5941

Vladimir N. Antonov — Dr. Sc. (Med.), professor of the Department of Therapy at the Institute of Additional professional education, Leading employee of the Institute of Pulmonology, South Ural State Medical University; 64, Vorovskiy str., Chelyabinsk, 454092, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-3531-3491

Semyon V. Kupriyanov — C. Sc. (Med.), specialist of the Department of Scientific Work, South Ural State Medical University; 64, Vorovsky str., Chelyabinsk, 454092, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-8141-5547

Contact information: Vladimir N. Antonov, e-mail: ant-vn@yandex.ru

Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned.

There is no conflict of interest.

Received 05.08.2024.

Revised 28.08.2024.

Accepted 20.09.2024.

¹Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of COPD, Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) 2024. (Electronic resource.) URL: https://goldcopd.org/2024-gold-report (access date: 15.10.2024).

²World Health Organization. Obesity: preventing and managing the global epidemic. 1997, Geneva: WHO.